FDA met en question l’efficacité et qualité de NurOwn, avant réunion du comité consultatif

27 september 2023

Un comité consultatif a examiné si les données soutiennent l'approbation de la thérapie par cellules souches pour la SLA

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a fait part de ses principales préoccupations concernant les données disponibles pour NurOwn, la thérapie expérimentale par cellules souches de BrainStorm Cell Therapeutics pour la SLA.

Selon un nouveau document d'information publié par la FDA, l'agence estime que les données cliniques actuellement disponibles ne fournissent pas de preuves substantielles pour soutenir l'efficacité de NurOwn chez les personnes atteintes de SLA. Cela a également soulevé des inquiétudes quant à la capacité de BrainStorm à fabriquer la thérapie de manière fiable.

Le document a été publié avant la réunion du comité consultatif de la FDA sur l’efficacité de NurOwn, qui a eu lieu le 27 septembre.

BrainStorm : raison de « l’effet plancher » pour l’échec de NurOwn dans l’essai de phase 3 sur la SLArainStorm: 

Le traitement NurOwn consiste à récolter des cellules souches mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse d'un patient. Les cellules souches sont conçues en laboratoire afin de sécrèter des niveaux élevés de molécules de signalisation qui favorisent la croissance des cellules nerveuses. Ensuite, les cellules sont renvoyées au patient par injection dans le canal rachidien.

À la fin de l'année dernière, la FDA a refusé d'examiner la demande de BrainStorm visant à obtenir l'approbation de NurOwn comme traitement contre la SLA.

La société a ensuite utilisé la procédure de « dossier sur protestation » de la FDA pour demander à l'agence d'examiner la demande de toute façon, et une décision finale de l'agence concernant NurOwn est attendue en décembre.

Lors de la réunion du comité consultatif, un groupe d'experts examinera les données disponibles sur NurOwn et proposera une recommandation à la FDA. Le panel a deux questions à répondre : les données soumises à l'appui de NurOwn constituent-elles des « preuves substantielles de l'efficacité répondant à la norme d'approbation » ? Dans le cas contraire, discutez des « conceptions potentielles » nécessaires dans un futur procès pour produire de telles preuves.

La FDA n’est pas tenue de respecter les avis des comités consultatifs, mais elle les suit généralement.

Dans son document d’information, la FDA a réitéré une préoccupation majeure qu’elle avait exprimée lorsqu’elle avait initialement refusé d’examiner la demande de BrainStorm pour NurOwn : les données d’essais cliniques actuellement disponibles ne montrent pas que le traitement ralentit la progression de la SLA comme prévu.

BrainStorm a sponsorisé un essai clinique de phase 3 (NCT03280056) qui comparait NurOwn à un placebo chez 189 personnes atteintes de SLA à évolution rapide.

L'essai espérait montrer que NurOwn ralentissait la progression de la maladie, telle que mesurée par les changements au fil du temps dans une mesure de la gravité de la maladie appelée ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R).

Cependant, l'étude n'a pas réussi à montrer de différence significative entre les patients ayant reçu NurOwn et un placebo. Les autres mesures de progression de la maladie n’ont généralement pas montré de différences entre les deux groupes.

BrainStorm a fait valoir que les résultats négatifs de l'essai pourraient s'expliquer par un « effet plancher » associé à l'échelle ALSFRS-R. Selon l’étude, certains patients atteints d’une maladie plus avancée pourraient avoir des scores ALSFRS-R si bas qu’ils ne pouvaient pas diminuer de manière significative, de sorte que les analyses statistiques n’ont pas pu capturer avec précision la progression de la maladie chez ces patients.
La société a mené des analyses post-hoc (des tests statistiques conçus et exécutés après la fin de l'essai et toutes les données ont été collectées) dans lesquelles les chercheurs ont soit exclu les patients présentant un potentiel d'effet plancher, soit inclus uniquement ceux dont la maladie était moins avancée. Ces analyses étaient généralement positives, suggérant que NurOwn ralentissait la progression de la maladie par rapport à un placebo.

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Cependant, selon la FDA, ces analyses ne suffisent pas à démontrer l’efficacité du traitement. D'une part, l'agence note que les analyses post hoc comme celles-ci « présentent en général un risque élevé de trouver des résultats faussement positifs », car les tests sont effectués sur des données déjà disponibles.

"De telles analyses exploratoires offrent peu de confiance sur laquelle fonder les décisions réglementaires, et bien qu'elles puissent servir à générer des hypothèses pour des tests dans de futurs essais, elles ne peuvent pas compenser les résultats négatifs d'une étude bien contrôlée", a écrit la FDA.

De plus, l’agence affirme que dans son analyse des données, elle n’a trouvé aucune preuve d’un « effet plancher ». Si un tel effet était présent, on pourrait s’attendre à ce que les scores ALSFRS-R se stabilisent alors qu’ils ne peuvent pas baisser.

Dans l’analyse de la FDA, ces scores avaient tendance à changer continuellement au cours de l’essai, même pour les patients signalés par BrainStorm comme ayant un « effet plancher ». En fait, les données suggèrent que les scores ALSFRS-R avaient tendance à se détériorer légèrement plus rapidement chez les patients recevant NurOwn que chez les patients recevant un placebo, et que la variation globale des scores était comparable entre les deux groupes.

Collectivement, ces données montrent que « le manque d’efficacité de NurOwn par rapport au placebo ne peut pas être expliqué par un effet plancher », indique le document de la FDA.

L'agence a également noté qu'au cours de l'essai de six mois, 10 patients ayant reçu NurOwn sont décédés, contre trois ayant reçu un placebo. Bien que l’essai n’ait pas été conçu pour évaluer la survie, l’agence a déclaré que ces résultats « suggèrent le manque d’efficacité de NurOwn sur la survie des patients atteints de SLA ».

Préoccupations de la FDA concernant la cohérence et la qualité de la fabrication de NurOwn

Outre les inquiétudes concernant l’efficacité de NurOwn, la FDA a également exprimé des inquiétudes quant à la capacité de BrainStorm à fabriquer la thérapie de manière cohérente. Selon la FDA, BrainStorm n'a pas réussi à démontrer qu'il peut produire de manière cohérente les cellules souches modifiées utilisées pour NurOwn, notant que le nombre de cellules produites, ainsi que la quantité de molécules de signalisation produites par les cellules, ont varié d'un lot à l'autre pour des raisons qui ne sont pas clairs.

"La FDA est préoccupée par la cohérence du processus de fabrication et les sources potentielles de variabilité des produits", a écrit l'agence.

Le document d’information indique qu’une évaluation des données de fabrication et de contrôle qualité de BrainStorm est toujours en cours et que la prochaine réunion du comité consultatif se concentrera principalement sur les questions concernant l’efficacité démontrée de la thérapie dans les essais cliniques.

« La FDA reconnaît le besoin urgent et non satisfait de traitements supplémentaires efficaces contre la SLA. Dans le même temps, les exigences légales essentielles pour l'approbation des médicaments et des produits biologiques incluent des preuves substantielles d'efficacité et de sécurité, ainsi que la démonstration d'une qualité de produit adéquate », écrit-il.

"Lors de cette réunion du comité consultatif, la FDA cherche à obtenir l'avis du comité sur la question de savoir si les données disponibles peuvent être considérées comme constituant des preuves substantielles de l'efficacité pour soutenir l'approbation réglementaire de NurOwn pour le traitement de la SLA."

Traduction: Eric Kisbulck
Source : ALS News Today