Een fruitvlieg mutatie suggereert een nieuwe route om het ALS problem aan te pakken.

Onderzoek dat voorgesteld werd aan de Genetics Society of America’s jaarlijkse Drosophila Research Conference in Washington DC, houdt sporen in voor een potentiële behandeling van MND ziekten zoals ALS.

Een team van onderzoekers, geleid door Marc Freeman Phd, die startend wetenschapper in het Howard Hughes Institute en geassocieerd professor Neurobiologie aan de University of Massachusetts Medical School, heeft een gen ontdekt in de fruitvlieg Drosophila melanogaster die in mutante vormde zelfvernietiging van beschadigde axonen blokkeert, een feit dat mogelijk een sleutel betekent voor de behandeling van MND ziekten zoals ALS.

Een neuron heeft een zeer onderscheidbare vorm – een bussel dendrieten die signalen ontvangt, een ongelooflijk lange axon die lijkt op een lange staart, en “een klein puntje” tussen de beide dat het cellichaam is en dat het genetisch hoofdkwartier vormt. Elk deelt van de neuron is nodig om een boodschap door te sturen. “Indien iets uitvalt in eender welk deel van de neuron, ontplugt de cel zich uit het circuit en functioneert niet langer”; legde Dr. Freeman uit in zijn presentatie van dit onderzoek op de 54^ste Conference.

Eens een langstaartige axon beschadigd is, schrompelt die weg, dat is vooral zelfdestructie en dat mondt uit in neurons die niet langer met operatief zijn. Die catastrofale beschadiging kan op verschillende wijzen optreden: van inflammatie, een neurodegeneratieve ziekte, een metabolische storing zoals diabetes, toxische blootstelling of tumorgroei. Dergelijk axonenverlies wordt als primaire factor ingeschat die leidt naar functieverlies bij patiënten met neurologische ziekten – het is gelijkend op het betreden van een elektrisch circuit en er zo maar wat draden van doorknippen.

De studie van axonendestructie als reactie op beschadiging gaat terug tot de Britse neurofysioloog Augustus Waller, die in 1850 beschreef hoe een axon afgescheiden van een cellichaam en afgesneden van voeding losbreekt en ontmanteld wordt door prooi jagende cellen. “Het idee dat dat proces, wat Waller degeneratie noemde, een passief wegkwijnen was hield 150 jaren stand”, zei Dr. Freeman.

“Totdat in de late 1980s onderzoekers een mutatie bij muizen ontdekten, die Wlds werd genoemd, die een beschadigde axon in staat stelde om wekenlang te overleven na kwetsuur. Dat veranderde fundamenteel hoe wij denken over een axon. Onder zekere omstandigheden, kunnen axonen overleven gedurende een veel langere tijd dan dat wij hen toe in staat stelden”, legde Dr. Freeman uit.

Het labo van Freeman speculeerde dat indien axonendestructie een actief proces is, er ook een oorsprong ervan in het fruitvlieggenoom zou zijn met als normale functie het vernietigen van afgesneden axonen. Zo besloten zij dat indien zij die genen zouden kunnen identificeren en uitschakelen die normaal instaan voor axonendestructie, dat axonen daarna niet meer uiteen zouden vallen. Om die genen te identificeren, voerden zij een arbeidsintensief onderzoek uit, willekeurige genen werden vernietigd in het fruitvlieggenoom en keken zij vervolgens uit naar diegene waarvan de vernietiging de axonendestructie afblokte na een kwetsuur.

Die aanpak leidde naar het identificeren van een gen, genaamd dSarm, waarvan de normale functie is de destructie van axonen na kwetsuur. “ Wij bekwamen mooie bescherming van axonen na het uitschakelen van die molecule,” zei Dr. Freeman. Muizen en mensen hebben ook vormen van dat gen, en Freeman en zijn collega’s hebben aangetoond dat die op dezelfde wijze functioneren bij muizen. Het behoud van die signaliseringsmechanismen van fruitvliegen tot bij mensen is een teken van evolutionaire retentie en argumenteert daardoor al voor haar belangrijkheid.

Om dichter bij de overgang van de toepassing van dat gen voor axonendood tot de studie van de ziekte te geraken, kruisten de onderzoekers de muisversie met de Sarm mutatie tot een muismodel met een type van fALS, dat overeenkomt met een menselijke variant. Ondanks het feit dat de muis nog steeds gewicht verloor en het moeilijk had met mobiliteitstesten, leefden zij ongeveer 10 dagen langer dan hun soortgenoten zonder de Sarm mutatie, en minstens de helft van hun motorische neuronen bleven intact. “Omdat niet alle motorische neuronen nodig zijn en zelfs met een 50 % reductie ervan kan een patiënt zich dicht bij normaal gezond beschouwen. Het zou levensveranderend zijn voor patiënten en dus een stap in de juiste richting.”, zei Dr. Freeman.

“Wij gebruikten Walleriaanse degeneratie als een model voor axonendegeneratie. Wij hebben een signaalpad geïdentificeerd waarvan de normale functie is het uitvoeren van axonendood bij neurodegeneratieve ziekten.”, daarmee vatte Dr. Freeman samen.

Over de GSA Drosophila Onderzoeksconferentie Ongeveer 1500 onderzoekers wonen die jaarlijkse Conferentie bij en delen de laatste studieresultaten bekomen met de fruitvlieg Drosophila melancogaster en met andere insectensoorten. Veel van die bevindingen uit die model organismen hebben brede toepassing voor de studie van menselijke genetische trekken en ziekten. Voor meer informatie zie http://www.dros-conf.org/2013/.

Over GSA Opgericht in 1931 is de GSA een professionele organisatie op lidmaatschap voor wetenschappelijke onderzoekers en anderen met interesse in het domein van de genetica. Haar zowat 5.000 leden weken om de kennis vooruit te helpen van de basismechanismen van erfelijkheid, van moleculair tot bevolkingsniveau. De GSA legt zich toe op de promotie van onderzoek in de genetica en op het faciliteren van communicatie tussen wetenschapper op wereldschaal door conferenties en interdisciplinaire meetings over actuele en esssentiële onderwerpen in genetisch onderzoekers. Meer informatie, bezoek http://www.genetics-gsa.org.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: EurekAlert