Gentherapie voor SOD1-mutaties

 
Zuoshang Xu is een onderzoeker aan de universiteit van Massachusetts.

In een nieuwe studie die gepubliceerd werd in ‘Human Molecular Genetics’, hebben Packard wetenschapper Zuoshang Xu en zijn collega’s van de Universiteit van Massachusetss verschillende stammen van adeno-geassocieerde virussen (rAAV) geïdentificeerd, die in de toekomst wel eens gebruikt zouden kunnen worden om gentherapie aan ALS-patiënten toe te dienen. “De resultaten zijn belangrijk”, zegt Xu, “want voor de eerste keer zien we dat één enkele intrathecale injectie met een aangepast virus het genproduct kan verspreiden door het hele centrale zenuwstelsel (CZS).”

“Onze studie toont dat we de goede genen kunnen leveren door het AAV virus te injecteren met slechts één intrathecale injectie. We tonen aan dat het dus echt praktisch is.”, zei Xu.

Tijdens het ontwikkelen van een gentherapievector voor ALS-patiënten, hebben de onderzoekers het rAAV verkozen om de genezende genen aan zieke cellen toe te dienen. Wetenschappers hebben dit virus zo ontwikkeld, dat het enkel bepaalde types cellen infecteert, wat ervoor zorgt dat de patiënt individueel behandeld wordt, maar dat de familie gezond en veilig blijft. Ondanks dat het virus al zeer beloftevol is gebleken als onderzoeksmiddel en als genezende vector bij de behandeling van neurologische ziektes zoals Parkinson, blijft er één groot obstakel voor de behandeling van ALS: de behandeling moet grote gebieden in de ruggengraat en hersenen bereiken.

Voorgaande dierenproeven toonden aan hoe moeilijk het was om de virusvector te verspreiden in een gebied dat groot genoeg was om het hele gebied aangetast door ALS te kunnen beïnvloeden. Een injectie van het virus rechtstreeks in de spier zou verschillende injecties vereisen. Een intraveneuze toediening zou dan weer het virus verspreiden naar de omliggende organen, maar het aantal hersencellen dat effectief geïnfecteerd zou worden met het virus en dus ook de goede genen zou maar klein zijn.

Xu en zijn collega’s besloten om directe injecties in het cerebrospinaal vocht, dat de hersenen en de ruggengraat omgeeft, te proberen, wat ervoor zou zorgen dat het virus in een groter gebied van het CZS zou kunnen verspreid worden met slechts één enkele dosis. Uit de vele bestaande serotypes van rAAV die bestaan, probeerden Xu en zijn collega’s de meest veelbelovende te vinden die ze in de toekomst eventueel zouden kunnen gebruiken bij proeven op mensen. Voor de nieuwe paper, gepubliceerd in ‘Human Molecular Genetics’, testten ze 5 serotypes op muizen en vonden dat 2 van die serotypes (rAAV9 en rAAVrh10) in staat waren om de cellen over de hele lengte van de ruggegraat te infecteren. Om beter te begrijpen of dit ook zou werken bij mensen, probeerde ze een intratecale injectie met rAAVrh10 in een volwassen ouistitiaap en ook hier ontdekten ze dat het virus zich over de volledige ruggengraat verspreidde, net zoals bij de muizen.

De vraag die iedereen zich stelde was of de methode ook een positief effect op ALS zou hebben. De onderzoekers construeerden een rAAVrh10 vector, dat de drager was van een gen dat zich zou inmengen met SOD1 mRNA en de synthese van de abnormale proteïne zou tegengaan. Door het gebruik van een muis met ALS (de muis droeg de menselijke SOD1 mutatie) testten de onderzoekers het virus door middel van één enkele intrathecale injectie. Het virus verminderde SOD1 uitdrukking en vertraagde de progressie van de ziekte.

“Het was ongeloofelijk dat tijdens onze eerste poging, we een serotype vonden dat echt werkte”, zei Xu.” Ooit kan AAV misschien gebruikt worden om ALS te behandelen, en waarschijnlijk zal dat zelfs met slechts enkele injecties kunnen gebeuren.”

-Carrie Arnold

Vertaling : Isabo Heirbaut

Bron : The Packard Center