Hybride gecontroleerd klinisch onderzoek naar amyotrofische laterale sclerose aan de hand van gelijklopende registers: een haalbaarheidsstudie

Hybride onderzoekontwerpen – met zowel een gerandomiseerd onderdeel als een extern controlecohort – preserveren de sleutelcomponenten van randomisering en maken gebruik van externe informatie om klinisch onderzoek een toegevoegde waarde te verlenen. In deze studie stellen we voor om gelijklopende registers van hoge kwaliteit en op patiëntniveau als hefboom te gebruiken om klinisch onderzoek een hogere waarde te geven en de impact ervan op het onderzoekontwerp voor ALS te illustreren. De voorgestelde methodologie werd geëvalueerd tijdens een gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek. We maakten gebruik van informatie op het niveau van de patiënten die afkomstig was uit een strak gedefinieerd en op een populatie gebaseerd register dat parallel liep met het gerandomiseerd klinisch onderzoek. Zodoende wilden we gelijklopende, niet-deelnemende maar in aanmerking komende patiënten identificeren die we konden koppelen aan de deelnemers en konden integreren in de statistische analyse. We beoordeelden de impact van het toevoegen van externe controlegevallen op de inschatting van het behandelingseffect, de precisie en het tijdverloop om tot een besluit te komen. Gedurende het onderzoek waren in totaal 1.141 patiënten uit het register nog in leven; 473 (41,5%) van hen voldeden aan de selectiecriteria en 133 (11,7%) van hen werden gerekruteerd voor de studie. We konden een vergelijkbare controlepopulatie identificeren bij de niet-deelnemende patiënten. De toevoeging van vergelijkbare externe controlegevallen aan de gerandomiseerde controlegevallen had de onnodige randomisering van 17 patiënten (−12,8%) kunnen voorkomen en de duur van de studie kunnen reduceren van 30,1 maanden tot 22,6 maanden (−25,0%). Vergelijkbare en in aanmerking komende externe controlegevallen uit een andere kalenderperiode trokken de schatting van het behandelingseffect scheef. Ontwerpen voor hybride onderzoek die gebruik maken van een gelijklopend register waarbij de vergelijkbaarheid rigoureus wordt doorgetrokken kunnen het soort scheeftrekking die te wijten is aan niet gelijklopende kalenderperiodes en verschillen in de zorgstandaard tot een minimum beperken. Zodoende kunnen we sneller behandelingen ontwikkelen.

Kernpunten van de studie

HOEVEEL WETEN WE MOMENTEEL OVER HET ONDERWERP?

Er is behoefte aan een nieuwe onderzoekmethodologie om gerandomiseerd klinisch onderzoek te combineren met gegevens uit het echte leven. Eerdere studies maakten gebruik van historische controlegevallen als aanvulling op de gerandomiseerde controlegevallen, maar deze studies lopen het risico op scheefgetrokken resultaten en leveren bewijsmateriaal van mindere kwaliteit op.

WAT WAS DE HAMVRAAG?

We wilden externe cohorten identificeren die inwisselbaar zijn met de gerandomiseerde controle-onderdelen. Dat deden we aan de hand van hoogkwalitatieve, gelijklopende registers op patiëntniveau die parallel lopen met het gerandomiseerd klinisch onderzoek.

HOE VERRIJKT DEZE STUDIE ONZE KENNIS?

We illustreren hoe we een gelijklopend register als hefboom kunnen gebruiken om externe controlegevallen te integreren in een hybride ALS-ontwerp. Zodoende scherpen we de precisie aan, kunnen we sneller een beslissing nemen en hebben we minder gerandomiseerde patiënten nodig die we een placebo geven.

HOE KAN DIT DE KLINISCHE FARMACOLOGIE OF DE TRANSLATIONELE WETENSCHAP BEÏINVLOEDEN?

Een hybride klinischonderzoekontwerp maakt vooral in het geval van ziekten met zeldzame en onbevredigde medisch noden en beperkte behandelingsopties studies mogelijk zonder uitgebreide en onethische placebo-onderdelen, en zo kunnen we sneller behandelingen ontwikkelen.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Clinical Pharmacology & Therapeutics