Een gen-identificatie studie: een Vlaams-Belgisch cohorte onderzoek naar de C9orf72 mutatie met repetitieve uitbreiding in het spectrum van de frontotemporale lobaire degeneratie / ALS

Gijselinck I, Van Langenhove T, van der Zee J, Sleegers K, Philtjens S, Kleinberger G, Janssens J, Bettens K, Van Cauwenberghe C, Pereson S, Engelborghs S, Sieben A, De Jonghe P, Vandenberghe R, Santens P, De Bleecker J, Maes G, Bäumer V, Dillen L, Joris G, Cuijt I, Corsmit E, Elinck E, Van Dongen J, Vermeulen S, Van den Broeck M, Vaerenberg C, Mattheijssens M, Peeters K, Robberecht W, Cras P, Martin JJ, De Deyn PP, Cruts M, Van Broeckhoven C.

Department of Molecular Genetics, VIB, Antwerp, Belgium.

Samenvatting

ACHTERGROND:
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) zijn uitersten van een klinisch, pathologisch en genetisch overlappend ziektespectrum. Een locus op chromosoom 9 p 21 werd geassocieerd met beide aandoeningen; wij richtten ons op het identificeren van het causaal gen binnen deze regio.

METHODEN:
We bestudeerden 305 patiënten met FTLD, 137 met ALS, en 23 met zowel FTLD als ALS (FTLD-ALS) alsook 856 controlepersonen uit Vlaanderen (België); de patiënten werden geïdentificeerd uit een ziekenhuis cohorte en waren negatief voor mutaties in de bekende FTLD en ALS genen. Wij onderzochten ook de familie van een patiënt met FTLD-ALS die eerder gelinkt werd aan het 9 p 21 (familie DR14). We analyseerden 130 kbp op het chromosoom 9 p 21 in associatie en segregatie studies, deden genoom sequencing, herhaal genotypering en expressie studies om de causale mutatie te identificeren. We vergeleken genotype-fenotype correlaties tussen dragers  en niet-dragers.

BEVINDINGEN:
In de patiënt versus controle cohortgroep , werd rs28140707 (single-nucleotide polymorphism) in de 130 kbp regio van 9 p 21 geassocieerd met de ziekte (odds ratio : 2.6, 95% CI 1.5-4.7; p = 0.001). Een GGGGCC repetitieve uitbreiding in C9orf72 viel volledig samen met de ziekte in familie DR14. De associatie van rs28140707 met de ziekte in de patiënt versus controle cohorte ging teniet wanneer wij de dragers van de zeslettercode (GGGGCC) uitsloten. Bij patiënten met een erfelijke vorm hadden zes (86%) op zeven met FTLD-ALS, zeven (47%) op 15 met ALS, en 12 (16%) op 75 met FTLD deze mutatie. In patiënten zonder erfelijke vorm hadden respectievelijk één (6%) op 16 met FTLD-ALS, zes (5%) op 122 met ALS, en negen (4%) op 230 met FTLD deze code. Mutatie dragers waren voornamelijk klassieke ALS patiënten (10 van 11 personen) of  FTLD patiënten (14 van de 15 personen). Leeftijd bij aanvang van de FTLD was 55.3 jaar (SD 8.4) in 21 dragers en 63.2 jaar (9.6) in 284 niet-dragers (p = 0.001); gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ALS was 54.5 jaar (9.9) in 13 dragers en 60.4 jaar (11.4) in 124 niet-dragers. Postmortem neuropathologische analyse van de hersenen van drie mutatie dragers met FTLD toonde een opmerkelijk laag gehalte aan TDP-43. In de hersenen na overlijden was de C9orf72 expressie ongeveer gehalveerd in slechts twee dragers in tegenstelling tot  negen personen uit de controlegroep (p = 0.034). In patiënten met een erfelijke (of familiale) vorm, was 14% van de FTLD-ALS, 50% van ALS en 62% van de FTLD niet gelinkt aan bekende genen voor deze respectiievelijke ziekten.

INTERPRETATIE:
We hebben een pathogene GGGGCC repetitieve uitbreiding (expansie) in C9orf72 op chromosoom 9 p 21 geïdentificeerd, zoals onlangs ook gerapporteerd in twee andere studies. Deze  GGGGCC zeslettercode is zeer penetrant (proportie van de dragers die de klinische symptomen hebben), dit verklaart volledig de bijdrage van chromosoom 9 p 21 aan FTLD en ALS in deze Vlaams-Belgische cohorte. Verminderde expressie van C9orf72 in de hersenen suggereert haplo-insufficientie als een onderliggend ziektemechanisme. Onbekende genen dragen waarschijnlijk ook bij aan het FTLD-ALS ziektespectrum.

FINANCIERING:
Financieringsbronnen staan volledig vermeld aan het einde van het artikel (onder Acknowledgments).

Copyright © 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed

Karakterisering van frontotemporale lobaire degeneratie en/of Amyotrofische Laterale Sclerose gekoppeld aan de GGGGCC repetitieve uitbreiding in C9ORF72

Met medewerking van RosaRademakers, neurowetenschapper aan de Mayo Clinic campus in Florida

Samenvatting

Een groot aantal gelijkenissen met familiale frontotemporale lobaire degeneratie en/of ALS werden in het verleden in verbinding gebracht met chromosoom 9, en een repetitieve zeslettercode uitbreiding ervan werd recentelijk geïdentificeerd als het ziekteveroorzakende mechanisme. Wij beschrijven de sleutelpersonen die stamdragers zijn en hun afstammelingen die getroffen werden. Zij werden allen in evaluatiestatistieken geplaatst in de Mayo Klinieken in Rochester, Minnesota of in Florida waar de repetitieve zeslettercode uitbreiding werd ontdekt. 

Van 43 stamdragers en 10 getroffen afstammelingen, 53 personen waarvan het DNA beschikbaar is, werd aangetoond dat zij drager zijn van de bewuste repetitieve zeslettercode uitbreiding. Van die 43 stamdragers hadden er 36 (84%) een familiale ziektevorm, terwijl de 7 andere (16%) blijkbaar sporadische ziektegevallen zijn. In de onderzochte afstammelingen van de 43 getroffen families, in totaal 63 personen, varieerde het moment waarop de eerste symptomen zich manifesteren zich tussen 33 en 72 jaar met een mediaan van 52 jaar en hun overleving duurde van 1 tot 17 jaar. De eerste symptomen manifesteerden zich bij 6 personen of 10% in de leeftijdscategorie onder de 40 jaar. In de leeftijdscategorie  hoger dan 60 jaar gold dat voor 19 personen of 30%.

De klinische diagnoses in die groep van onderzochte personen bevatten in orde van grootte: frontotemporale lobaire degeneratie met gedragsstoornis met of zonder Parkinson bij 30 personen, ALS bij 18 personen, frontotemporale lobaire degeneratie/ALS met of zonder Parkinson bij 12 personen, en andere verscheiden symptomen bij 3 personen. Bij 35% van de onderzochte personen werd Parkinson aangetroffen, en bij hen was het dominante klinische fenotype ofwel frontotemporale lobaire degeneratie met gedragsstoornis ofwel frontotemporale lobaire degeneratie/ALS. Geen enkele persoon met primaire progressieve afasie werd gevonden met Parkinson. Bij twee stamdragers werd een nog onvolledige uitgroei vastgesteld en bij hen had de jongste generatie een opmerkelijk vroegere leeftijd van eerste symptomen vergeleken met de op een na oudste generatie bij 11 soortgelijke gevallen. Neuropsychologische testen brachten een profiel naar voor van vertraagd ontwikkelingstempo, complexe aandachts- en uitvoeringsdysfuncties, en bemoeilijkte woordherinnering. Studies met neuroradiologie toonden bilaterale frontale afwijkingen met voortdurende en variabele graad van pariëtale kwababnormaliteiten met of zonder temporale veranderingen. In geen enkel geval werden opvallende focale of asymmetrische bevindingen gedaan. Neuropathologisch onderzoek van 14 patiënten bracht een waaier van TDP-43 pathologie (10 type A en 4 type B), net als ubiquitin positieve cerebellaire granulaire neuronale inclusies in alle gevallen behalve een. MotoNeuronDisease werd bij negen patiënten ontdekt, bij vijf van hen waren er voor hun overlijden zelfs geen sporen van MND. Ondanks dat er grote onderlinge variabiliteit bestaat, vertonen de meeste gevallen met deze mutatie een karakteristiek beeld van demografische, klinische, neuropsychologische, neuroradiologische en vooral neuropathologische vaststellingen.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Oxford Journals

Klinische en pathologische kenmerken van familiale frontotemporale lobaire degeneratie veroorzaakt door de C9ORF72 mutatie op chromosoom 9p

Samenvatting

frontotemporale lobaire degeneratie en Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) zijn nauw verwante klinische syndromen met overlappende moleculaire pathogenese. Verschillende families hebben afstammelingen met frontotemporale lobaire degeneratie, ALS of beide, die genetisch gelinkt zijn aan een regio op chromosoom 9 p21. Recentelijk hebben twee studies het FTLD/ALS gen defect op chromosoom 9 p geïdentificeerd als een uitgebreide repetitieve zeslettercode (GGGGCC) in een niet-coderende regio van het chromosoom 9 (open reading frame 72) (C9ORF72).

In de huidige studie, geven we een gedetailleerde analyse van de klinische kenmerken en de neuropathologie bij 16 niet-verwante families met frontotemporale lobaire degeneratie veroorzaakt door deze C9ORF72 mutatie. Allen had een autosomaal dominant patroon van overerving. Acht families hadden een combinatie van frontotemporale lobaire degeneratie met ALS terwijl de andere acht fenotypisch een zuivere frontotemporale lobaire degeneratie hadden.

Klinische informatie was beschikbaar voor 30 betrokken leden van deze 16 families. Er waren grote verschillen in leeftijd bij het begin van de ziekte (gemiddeld= 54.3 jaar, grenzen = 34–74 jaar) en de duur van de ziekte (gemiddeld = 5.3 jaar, grenzen = 1–16 jaar).

De volgende vormen werden in een vroeg stadium gediagnosticeerd : frontotemporale lobaire degeneratie met gedragsstoornis (aantal patiënten n = 15), progressieve niet-vloeiende afasie (n = 5), amyotrofische laterale sclerose (n = 9) en de combinatie van deze laatsten (n = 1). Heterogeniteit in klinische presentatie kwam ook voor binnen eenzelfde familie. Er was echter een tendens waarbij de verschillende vormen (fenotypen) convergeerden met de progressie van de ziekte; zo hadden zeven patiënten zowel ALS als frontotemporale lobaire degeneratie als klinische einddiagnose en al degenen met aanvankelijk progressieve niet-vloeiend afasie ontwikkelden vervolgens belangrijke gedragsstoornissen.

Eenentwintig getroffen familieleden ondergingen autopsie. Allen bleken de TDP-43 afwijking met een brede neuro-anatomische distributie te hebben. Bij allen was de extramotor neocortex en de hippocampus aangetast (frontotemporale lobar degeneratie-TDP) en allen -behalve één patiënt met klinisch pure frontotemporale lobaire degeneratie- hadden aantasting van lagere motorische neuronen, karakteristiek voor ALS. Daarnaast was er een consistente en relatief specifieke pathologische bevinding namelijk de aanwezigheid van neuronale inclusies in de cerebellaire cortex, die eiwitdegradatie/p62-positief maar TDP-43-negatief waren.

Onze bevindingen wijzen erop dat de C9ORF72 mutatie een belangrijke oorzaak is van familiale frontotemporale lobaire degeneratie met TDP-43 pathologie die waarschijnlijk van toepassing is voor de meeste families met gecombineerde frontotemporale lobaire degeneratie/ALS. Het ondersteunt verder het concept dat frontotemporale lobaire degeneratie en amyotrofische laterale sclerose een klinisch-pathologisch spectrum van de ziekte vertegenwoordigen met overlappende moleculaire pathogenese.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: PubMed