The New England Journal of Medicine publiceert cruciale Tofersen gegevens die voordelen aantonen in zeldzame, genetische vorm van ALS

• De publicatie omvat de fase 3 VALOR SOD1-ALS studie en de open-label uitbreidingsstudie, wat het belang van deze gegevens op langere termijn onderstreept.
• Gegevens over 12 maanden tonen aan dat eerdere start van tofersen de achteruitgang van kritieke maten van functie en kracht vertraagt bij mensen met SOD1-ALS.
• De resultaten bieden belangrijke inzichten in de biologie van SOD1-ALS en het ontwerp van klinische studies voor ALS.

Biogen kondigt vandaag aan dat The New England Journal of Medicine (NEJM) gedetailleerde resultaten heeft gepubliceerd van de fase 3 VALOR studie en de gecombineerde analyse van VALOR en de open label uitbreiding (OLE) studie waarin tofersen wordt geëvalueerd voor de behandeling van superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS). Er bestaat momenteel geen behandeling voor SOD1-ALS.

"Ik zie drie belangrijke punten uit deze gegevens. Ten eerste leidt tofersen duidelijk tot verlaging van het SOD1 eiwit, zoals te verwachten was. Ten tweede is er een aanzienlijke verlaging van de neurofilament niveaus, wat ik interpreteer als een mogelijke vertraging van het onderliggende ziekteproces. En ten derde is er een betekenisvol klinisch voordeel wanneer we kijken naar de latere tijdstippen in de open label verlenging," zei Timothy Miller, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van VALOR en ALS Center co-directeur aan de Washington University School of Medicine, St. Louis. "We zijn de toewijding van de deelnemers, hun families en de locaties dankbaar voor hun deelname aan deze belangrijke studie."

De gegevens van de gecombineerde analyse werden eerder voorgesteld op de jaarlijkse bijeenkomst van het European Network to Cure ALS (ENCALS) en opgenomen in Biogen's New Drug Application voor tofersen die onlangs werd aanvaard voor prioritaire beoordeling door de U.S. Food and Drug Administration. De aanvraag kreeg een Prescription Drug User Fee Act actiedatum van 25 januari 2023. 

"De ALS-gemeenschap streeft al tientallen jaren actief naar nieuwe geneesmiddelen. Dat gegevens als deze in NEJM worden gepubliceerd, geeft ons energie en hoop. We zien nu in de gegevens wat we al lang vermoedden over tofersen - dat het het potentieel heeft om een klinisch verschil te maken voor mensen die leven met SOD1-ALS," zei Merit Cudkowicz, M.D., mede-hoofdonderzoekster van de VALOR-studie en mede-oprichtster van het Northeast ALS Consortium, directrice van het Healey & AMG Center for ALS en voorzitster van de Neurologie aan het Massachusetts General Hospital and the Julieanne Dorne Professor of Neurology aan de Harvard Medical School. "De verlaging van neurofilament, een marker van axonale schade en neurodegeneratie, samen met de klinische gegevens, benadrukt het potentieel van tofersen."

Over VALOR en het OLE

VALOR was een zes maanden durende fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie om de effecten van tofersen 100 mg te evalueren bij volwassenen met ALS geassocieerd met een SOD1 mutatie. In totaal werden 108 deelnemers gerandomiseerd in VALOR (n=72 naar tofersen 100 mg en n=36 naar placebo). Van deze deelnemers schreven 95 deelnemers zich in voor de lopende OLE. Ten tijde van de analyse hadden alle deelnemers de gelegenheid voor ten minste 12 maanden follow-up, met een mediane blootstelling aan tofersen van ongeveer 20 maanden (range: 1 - 34 maanden).

Het primaire eindpunt van VALOR was verandering van baseline tot week 28 in ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) totaalscore. Secundaire eindpunten waren veranderingen in de totale cerebrospinale vloeistof SOD1 eiwitconcentratie, plasma neurofilament light chain (NfL), langzame vitale capaciteit en handheld dynamometrie in 16 spieren.

Zoals eerder gemeld in oktober 2021, voldeed VALOR niet aan het primaire eindpunt. Er werden echter trends van verminderde ziekteprogressie over meerdere secundaire en verkennende eindpunten waargenomen. De gecombineerde VALOR en OLE 12-maands gegevens, waarin de klinische analyses gecorrigeerd werden voor neurofilament niveaus als een marker van de ziekteprogressie bij baseline, toonden een aanhoudende afname van SOD1-eiwit (een marker van doelbetrokkenheid) en neurofilament (een marker van neurodegeneratie) en een vertraagde afname van klinische functie, ademhalingsfunctie, kracht en levenskwaliteit bij eerdere aanvang van tofersen.

In de 12 maanden data waren de meest voorkomende bijwerkingen (AEs) bij deelnemers die tofersen kregen in VALOR en de OLE studie procedurele pijn, hoofdpijn, pijn in de armen of benen, vallen en rugpijn. De meeste bijwerkingen in zowel VALOR als de OLE waren licht tot matig ernstig. Ernstige neurologische voorvallen, waaronder myelitis, chemische of aseptische meningitis, radiculitis, verhoogde intracraniële druk en papilledema, werden gemeld bij 6,7 procent van de deelnemers die tofersen kregen in VALOR en de OLE.

Over Tofersen

Tofersen is een antisense geneesmiddel dat wordt geëvalueerd voor de mogelijke behandeling van SOD1-ALS. Tofersen bindt en breekt SOD1-mRNA af om de productie van SOD1-eiwit te verminderen. Naast de lopende open-label uitbreiding van VALOR, wordt tofersen bestudeerd in de fase 3 ATLAS studie die is ontworpen om te evalueren of tofersen het klinisch begin kan vertragen wanneer het wordt gestart bij presymptomatische personen met een SOD1 genetische mutatie en biomarker bewijs van ziekteactiviteit. Biogen nam tofersen in licentie van Ionis Pharmaceuticals, Inc. in het kader van een gezamenlijke ontwikkelings- en licentieovereenkomst.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204705

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové  

Bron: Biogen website