Onderzoek toont aan hoe genmutatie leidt tot ALS

Wetenschappers hebben voor het eerst ontdekt hoe een gemuteerd gen leidt tot amyotrofische laterale sclerose (ALS) - een progressief neurodegeneratief gen dat zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg aantast. Het is bekend dat mutaties in het NEK1-gen verantwoordelijk zijn voor maar liefst 2% van alle ALS-gevallen, en dit maakt het tot een van de bekendste oorzaken van de ziekte. Maar het was niet geweten hoe het gemuteerde gen de functie van het motorneuron verstoort en ervoor zorgt dat het degenereert en afsterft.

Het onderzoeksteam van de Northwestern University ontdekte dat de mutatie ervoor zorgt dat de structuren die het axon in het neuron ondersteunen minder stabiel worden en dus makkelijker kunnen instorten. (Een axon is een uitloper van een zenuwcel die nog fijner is dan een mensenhaar en elektrische impulsen doorgeeft aan andere neuronen.)

Ze ontdekten ook dat de mutatie het vermogen van het neuron verstoort om lading in de vorm van RNA of eiwitten in de kern te importeren, een proces dat nucleaire import wordt genoemd.

Zonder de import van RNA - dat instructies van het DNA overbrengt - en zonder essentiële eiwitten wordt de operationele rol van de celkern voor het functioneren van de cel verstoord. Ze publiceerden hun bevindingen in het tijdschrift Science Advances.

“Door deze twee pathways te belichten, geven we aan dat dit belangrijke therapeutische doelen zijn voor de ziekte”, zegt hoofdauteur Evangelos Kiskinis, assistent-professor neurologie en neurowetenschappen aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine.

“Deze ontdekking is bijzonder omdat een belangrijke doorbraak in het ALS-onderzoek van de afgelopen jaren juist was dat men er achter kwam dat de nucleaire import verstoord is bij andere vormen van genetische ALS”, aldus Kiskinis.

“We linken deze nieuwe oorzaak van ALS aan andere genetische oorzaken waarbij hetzelfde proces verstoord wordt.”

ALS is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte waarbij de bovenste en onderste motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg niet langer goed functioneren en vervolgens afsterven. Hierdoor verliezen de spieren hun vrijwillige beweging, wat resulteert in verlamming en uiteindelijk leidt tot de dood.

De structurele onderdelen van het axon van de zenuw, die bij ALS gedestabiliseerd zijn, zijn microtubuli. Medicijnen tegen kanker die het delen van kankercellen tegengaan, zoals paclitaxel, helpen de microtubuli te stabiliseren.

Daarom testte het team deze medicijnen tegen kanker in ALS-modellen van menselijke neuronen (gemaakt van stamcellen van ALS-patiënten). De medicijnen stabiliseerden de microtubuli in vitro en herstelden bij zenuwcellen met een ALS-mutatie het vermogen om te functioneren.

Kiskinis verklaarde dat het een buitengewone uitdaging zou zijn om dergelijke medicijnen tegen kanker te gebruiken voor de behandeling van ALS-patiënten, omdat ze waarschijnlijk ernstige bijwerkingen zouden hebben en de dosis zeer beperkt zou moeten zijn, omdat een overmatige stabilisatie van microtubuli toxisch kan zijn voor neuronen. De bevindingen dienen echter als bewijs van het onderliggende beginsel.

“Dit suggereert dat het stabiliseren van microtubuli een beredeneerde en weloverwogen therapeutische aanpak is bij ALS, ” stelde Kiskinis.

Vertaling: Petra Ghysens
Bron: IANS General News