Onderzoekssamenvatting Augustus 2007

Studie van de Spaander van het genoom suggereert de Brede de Varianten van het Gen in ALS

In een rapport in het “New England Journal of Medicine” vonden de onderzoekers in TGen en de medewerkers variaties in minstens tien genen die met sporadische ALS kunnen worden verbonden. Ze gebruikten hiervoor bloedsteekproeven van meer dan 220 ALS patiënten bij het Methodist Neurologische Instituut in Houston. De bevestiging was met de steekproeven die in de ALS geduldige bewaarplaats van DNA in Coriell worden opgeslagen die als deel van een gezamenlijke samenwerking met de ALS Association, The National Institutes of Neurological Disordes and Stroke and MDA. De onderzoekers die met Dietrich Stephan, Ph.D. samenwerken, merkten op dat „geen enkele, overweldigende genetische onderliggende sporadische ALS“zou kunnen worden geïdentificeerd, maar de suggestie van tien of zo „kandidaat gevoeligheidsplaatsen in dit en andere studies is een essentiële eerste stap“ om het netwerk van complexe milieufactoren te documenteren en wat waarschijnlijk talrijke genetische variaties zullen zijn die met levenblootstelling aan opbrengst van ALS in wisselwerking staan. Dit volgt de publicatie van een gelijkaardige inspanning om genen te identificeren verbonden aan sporadische ALS. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)

De Studie van microarray in muizen maakt gebruikelijke verdachten rond

Een zorgvuldig uitgevoerde en bevestigde analyse van de genen die actief hun proteïnen maken, of die neer gestemd zijn, in motorneuronen tijdens het ziekteproces in het muismodel van ALS vond veranderingen in wegen. Dit volgens de resultaten van Pamela Shaw, M.D. en collega's bij de Universiteit van Sheffield worden gepubliceerd in “Journal of Neuroscience”. De genen met veranderingen in hun lezenactiviteiten omvatten die in kwestie in de verordening van celafdeling, ontsteking, en mitochondria functie, evenals in metabolisme van vetten en suikers. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

De mutant SOD1 verhoogt Reactieve Zuurstof in Mitochondria

De zenuwcellen die in het laboratorium groeien maken meer dan gebruikelijke hoeveelheden reactieve zuurstof in hun mitochondria als zij de mutantSOD1 proteïne hebben, rapporteren onderzoekers die eerder hadden aangetoond dat de giftigheid van mutant SOD1 kan worden verhinderd door een andere van de superoxide dismutase enzymen te verhogen, SOD2. De opgeheven reactieve zuurstofniveaus in mitochondria werden beduidend verminderd door verhoogde productie van SOD2. De bevindingen, besloten het team bij de Universiteit van Iowa die door Shawn Flanagan, Ph.D. wordt geleid, betrekken mitochondrial-geproduceerde vrije basissen bij de ziekte. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

SOD1 mutant onderbreekt Bericht voor Beschermende VEGF

De onderzoekers die met Peter King, M.D. bij de Universiteit van Alabama, Birmingham werken, merkten op dat SOD1 mutant muizen minder van het bericht voor bouw van de factor van de helper eiwit, vasculaire endothelial groei (VEGF) vroeg in de loop van de ziekte maken. Het gebruiken van glial cellen die in laboratoriumschotels leven, die mutant SOD1 uitdrukken, de onderzoekers toonde aan dat de molecule van RNA boodschappers voor VEGF destabiliseren. Zij vonden ook, zoals gerapporteerd in “Journal of Neuroscience”, dat de mutant SOD1 schijnt te worden aangehecht elementen die in het maken van de proteïne VEGF helpen. Door de zogenaamde complexe ribonucleoproteïne te veranderen, die tot de productie van VEGF leidt, kan de SOD1 mutantproteïne het niveau van deze beschermende de groeifactor kritisch verminderen en de schade in ALS versnellen. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Weefsel van een ALS patiënt toont veranderingen in de eiwit behandeling

Zoals gepubliceerd in “Brain”, rapporteert Manuel Portero-Otin, M.D., Ph.D., Universiteit van Lleida, en medewerkers bij diverse onderzoekinstituten in Spanje rapporteren dat ALS patiënten bewijsmateriaal tonen dat de functie van de celstructuur genoemd “het endoplasmic netwerk” in de ziekte geschaad is. Dit wordt voorgesteld in studies in weefsel van sporadische ALS patiënten, en voor de erfelijke vorm van de ziekte door dierlijke modellen voorgesteld. De onderzoekers analyseerden het ruggenmergweefsel van patiënten die aan de ziekte waren gestorven, evenals de frontale kwab van de hersenen, en vonden chemische veranderingen in componenten die bij de eiwitvervaardiging en de verwijdering die door deze celstructuur betrokken zijn wordt geregeerd. Zij besloten dat de veranderingen in vetzuursamenstelling, mitochondrial functie, en proteasome activiteit op veranderde functie van de eiwit behandelende capaciteit van de cel op sporadische ALS kan wijzen. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

De netto Last kan de Gevolgen van de SOD1 Mutant veroorzaken

De giftigheid van de vele verschillende veranderingen aan de SOD1 proteïne kan uit het veranderen van de netto negatieve last van de molecule voortvloeien, tonen de Zweedse onderzoekers in een rapport in “Journal of Biological Chemistry”. De analyse van 100 ALS geassocieerde veranderingen in SOD1 vond een daling plaats in de negatieve last van de proteïnen. Deze last is normaal -6. Omdat de biologische molecules een negatieve last handhaven om hen in de binnenkant van de cel opgelost te houden, steunen de bevindingen het idee dat het abnormale samendoen van proteïne (samenvoeging) het in werking stellen van het ziekteproces van ALS. De sterkte van de preferentiële vermindering van repulsive last is hoger in SOD1 geassocieerde ALS dan in andere erfelijke eiwitwanorde, besloten de onderzoekers, een team bij de Universiteit van Stockholm geleid door Mikael Oliveberg, Ph.D. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

SOD1 mutant proteïne: Bijzonder Gedeelte in het Koord van de Muis

De teams die met Oliveberg en Stephan Marklund bij de Universiteit van Umea werken, rapporteerden in “Proceedings of the Natural Academy of Sciences” dat slechts een bepaald gedeelte van de mutant SOD1 proteïne in het ziekteproces in ALS kan worden geïmpliceerd, en dat het aandeel met verschillende veranderingen aan deze proteïne zou kunnen verschillen. Gebruikend muizen die één van vier bekende mutant SOD1 proteïnen maakten, trokken de onderzoekers een bepaald gedeelte terug gebruikend een chemisch scheidingsproces, hydrophobic interactiechromatografie. Deze methode was bedoeld om de relatieve hoeveelheden ziekte te vinden, incorrect gevouwen SOD1 in weefsels in de muizen veroorzaakt. De methode opgesloten het grootste deel van de mutantproteïne met G85R en de veranderingen G127X maar slechts minieme hoeveelheden totaal bedrag van D90A en G93A de mutanten. De mutantproteïnen die door de chemische methode worden opgesloten waren aanwezig in vrij grote bedragen in het ruggenmerg van de transgenic muizen. En, deze niveaus waren hoog van geboorte tot dood en zijn vergelijkbaar met de bedragen van SOD1 die in complexen gesekwestreerd worden aangezien de dieren aan de ziekte sterven. De mutant SOD1 die door de chromatografie wordt teruggetrokken had geen metaalionen en droeg blijkbaar abnormale chemische banden (eerder dan de juiste aanwezige bisulfideverbindingen in normale SOD1). Over honderd verschillende veranderingen aan SOD1 kunnen ALS veroorzaken. Dit vinden stelt een gemeenschappelijke manier voor deze diverse eiwitveranderingen celgiftigheid konden veroorzaken. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Nortriptyline die geïdentificeerd wordt in het Scherm van de Drug zou via mitochondria kunnen handelen

Nortriptyline, een drug ooit gebruikt om depressie te behandelen, werd eerst aangewezen als mogelijke therapie voor neurodegeneration in een samenwerkingsinspanning aan het scherm bestaande drugs voor nuttige actie in laboratoriummodellen van ALS en de ziekte van Huntington (de het onderzoeken NIH 1040 inspanning). Dit omvatte tests in geïsoleerded mitochondria, die celreacties aandrijven. Nortriptyline kon mitochondriale lekken tegenhouden. De nieuwe bevindingen zijn dat nortriptyline beduidend ziektebegin vertraagde en de levensduur van ALS muizen uitbreidde, die aan bewijsmateriaal toevoegen dat mitochondria vroeg in de ziekte worden beïnvloed. De gegevens werden gepubliceerd in “European Journal of Neuroscience” door een team dat met Robert Friedlander, M.D., bij Brigham en het Ziekenhuis van Vrouwen, de Medische School van Harvard samenwerkt. Een andere drug die door de onderzoeksinspanning wordt opgenomen, ceftriaxone, is reeds in klinische proeven voor ALS. Het verdere testen zou dit het vinden moeten bevestigen alvorens om het even welke het geduldige testen worden gerechtvaardigd (zie na punt). http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Richtlijnen die voor het muismodel van de SOD1 mutant worden besproken

Een rapport van een Europese vergadering van de onderzoekers van het drugbedrijf en ALS onderzoekers in 2006, die in “Amytrophic Lateral Sclerosis” wordt gepubliceerd (Albert Ludolph, M.D., Universiteit van Ulm, Duitsland, en anderen), concentreerde zich op de methodes die therapeutische lood van het model betrouwbaar zouden moeten veroorzaken. Het consortium stelde voor dat de aandacht naar geslacht, genetische achtergrond, en exemplaaraantal van het SOD1 transgen moet gaan. De onderzoekers zouden effecten van behandeling moeten vergelijken voorafgaand aan symptomen, wanneer de muizen reeds verlammingsverschijnselen krijgen. De aangewezen eindpunten zijn motorprestaties en overleving. Een dosisreactie zou in het knaagdier moeten worden gevestigd voorafgaand aan het testen in patiënten. De studies zouden moeten worden verblind. De nieuwe modellen van de ziekte zullen in drugontwikkeling helpen en deze modellen zijn in aanbouw: zebrafish, en een verandering in dynactin in muizen. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

De biopsie van een onaangetaste spier zou een diagnose van ALS kunnen bevestigen

De Nederlandse onderzoekers op het Medische Centrum van Nijmegen dat met Machiel Zwarts, M.D., Ph.D. werkt, rapporteerden in “Journal of Neurological Sciences” dat de tekens van denervation in een tot hiertoe blijkbaar onaangetaste spier zouden kunnen worden gevonden gebruikend de geleidingssnelheid van de spiervezel. Na een gemiddelde follow-up van 16 maanden, ontwikkelden negen patiënten waarschijnlijke of welomlijnde ALS volgens de criteria van Gr Escorial. Wetend dat deze patiënten nu ALS hadden, was de gevoeligheid van hun abnormale spiermeting voor het ontwikkelen van ALS 89%. Biopsie van de spier bevestigde dat de abnormale lezingen aan denervation toe te schrijven waren. De techniek zou snellere, definitievere diagnose van ALS kunnen kunnen verstrekken, stelden de onderzoekers voor. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Dynein zou de Eiwitsleutel kunnen zijn voor ALS Schade

Beweging vereist de cellulaire levering langs de lange vezel van zenuwcellen dit is een uitstekend evenwicht tussen de acties van motormolecules die motie naar de gerichte cel en rug naar het leverende cellichaam regeren, zoals die door bevindingen worden aangetoond in “Brain Research” door onderzoekers van de Universiteit van Massachusetts. Een sleutel tot ALS kan de activiteiten van de dyneinmolecule zijn dat de hulpmaterialen terug naar het cellichaam beweegt. Door één van de componenten van de dyneinmolecule op te voeren, veroorzaakten de onderzoekers het type van accumulatie van de proteïnen van de zenuwvezel dat ALS schade merkt. Deze neurofilaments stapelden zich omhoog binnen de zenuwvezel op. De accumulatie werd gevolgd door intrekken van zenuweinde van hun doelcellen, de stempel vroege gebeurtenis van ALS. Het team wordt geleid door Thomas Shea, Ph.D. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Vertaling: Berdien Geys

Bron: www.alsa.org