Résume de recherche aout 2007

Résume de recherche aout 2007

Etude génome wide chip suggère des variantes de gènes dans la SLA

Dans un rapport dans le New England Journal of Medicine, des scientifiques au TGen et collaborateurs ont trouvé des variations dans au moins dix gènes qui peuvent être liées à la SLA sporadique, en utilisant des échantillons de sang de plus de 220 patients SLA au Methodist Neurological Institute à Houston. On a obtenu confirmation avec les échantillons stockés dans le récipient DNA de patients SLA à Coriell collectionés comme partie d’une collaboration jointe avec l’Association SLA, The National Institutes of Neurological Disorders and Stroke et MDA. Les scientifiques collaborant avec Dietrich Stephan, Ph.D., ont remarque qu’“aucune association génétique consterné sous-entendue la SLA sporadique ” pourrait être identifié, mais la suggestion d’environ dix “lois candidate susceptibilité dans cette étude et d’autres études était un premier pas” à documenter le réseau de facteurs environnementaux complexes et ce qui sont probablement beaucoup de variations génétiques qui interagissent avec l’exposition life time à produire la SLA. Ceci suit la publication d’un effort similaire à identifier des gènes associés avec la SLA sporadique. (www.ncbi.nlm.nih.gov)

Etude microarray dans des souris entaille les suspects normales

Une analyse soigneusement exécutée et confirmée des gènes qui sont en train de marquer activement leurs protéines, ou qui sont accordées, dans des neurones moteurs pendant le processus maladie dans le modèle souris de la SLA a trouvé des changement dans les routes déjà impliquées, suite aux résultats publiés par Pamela Shaw, M.D. et collègues à l’Université de Sheffield, dans le Journal of Neuroscience. Des gènes avec des changements dans leurs activités relevées incluent ceux-ci concerné dans le régulation de division cellulaire, inflammation, et fonction mitochondrie, aussi bien que dans le métabolisme de lipides et sucres.

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Neurones moteurs SOD1 Mutantes plus sensibles à des promptes pour perte de cellules programmées

Joseph Beckman, Ph.D., et collègues à l’Université d’Oregon ont rapporté que les neurones moteurs sont plus sensibles quand ils produisent de grands nombres de protéines mutantes liées à quelques formes héréditaires de la SLA (cuivre-zinc superoxyde dismutase : SOD1). La molécule signale appelée nerve growth factor, aide à tailler les neurones moteurs par le processus qui est une partie normale du développement du système nerveux. Mais le facteur de croissance nerveuse peut être en train d’anormalement produire la morte cellulaire dans la SLA. La susceptibilité augmentée de neurones moteurs SOD1 mutantes à cette morte de cellules programmée s’est présentée à cause d’une diminution dans une autre molécule appelée nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Ca contenait aussi une production plus basse des enzymes concernés dans la production d’une molécule protective, glutathionne. Des neurones moteurs normales devenaient plus sensitives à la morte de cellule programmée s’ils étaient creux pour glutathionne. Augmenter les défenses antioxydants en activant la perte cellule prévenue Nrf2. Le rapport dans le Journal of Neuroscience suggère des bouts vers une stratégie thérapeutique. www.ncbi.nlm.nih.gov

SOD1 mutant augment l’oxygène réactive dans mitochondrie

Des cellules nerveuses qui naissent dans le laboratoires produisent plus que les nombres normales de l’oxygène réactive dans leurs mitochondries, s’ils ont la protéine SOD1 mutante, rapportent les scientifiques qui ont démontré auparavant que la toxicité de SOD1 mutant peut être prévenue en augmentant des autres enzymes super oxydes dismutases, SOD2. Les niveaux augmentés d’oxygène réactive dans les mitochondries étaient sensiblement restreints par une production augmentée de SOD2. Les résultats, ont conclu l’équipe à l’Université d’Iowa à Iowa conduite par Shawn Flanagan, Ph.D., impliquent des radicaux free produits mitochondries dans la maladie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

SOD1 mutante interrompe message pour VEGF protective.

Des scientifiques qui travaillent avec Peter King, M.D. à l’Université d’Alabama, Birmingham, ont observé que des souris mutantes SOD1 font moins de la message pour construction de la protéine aideur, facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) tôt dans le cours de la maladie. En utilisant des cellules gliales qui vivent dans des coupes laboratoires, exprimant la SOD1 mutante, les scientifiques ont démontré que le messager molécule RNA pour VEGF est déstabilisé. Ils ont aussi trouvé, comme rapporté dans le Journal of Neuroscience, que la SOD1 mutante semble s’attacher à des éléments qui aident à créer la protéine VEGF. En changeant les ainsi-appelés complexes ribonucléoprotéide qui dirige la production de VEGF, les protéines SOD1 mutante peuvent sensiblement réduire les niveaux de son facteur de croissance protectif et accélérer le dommage dans la SLA. www.ncbi.nlm.nih.gov

Tissu de patient SLA montre des changements dans la machinerie conduisant la protéine

Comme publié dans Brain, Manuel Portero-Otin, M.D., Ph.D., Université de Lleida, et collaborateurs à de différents instituts de recherche en Espagne ont rapporté que des patients SLA démontrent une évidence que la fonction de la structure cellulaire appelée le réticulum endoplasmique est endommagée dans la maladie. Ceci est suggéré dans des études dans le tissu des patients SLA sporadique, et ont aussi été suggéré pour la forme héréditaire de la maladie par des modèles animaux. Les scientifiques ont analyse le tissu de la moelle épinière des patients qui étaient morts avec la maladie, bien que le lobe frontal du cerveau, et ont trouvé des changements chimiques dans des components qui sont concernés dans la production de protéine et dans la destruction gouverné par cette structure cellulaire. Ils ont conclu que des changements dans des compositions acide graisse, fonction mitochondrial, et activité protéasome indiquent une fonction altérée de la capacité gérante de protéine de la cellule dans la SLA sporadique. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Charge net peut produire effets SOD1 mutante

La toxicité de beaucoup de différents mutation à la protéine SOD1 peut résulter de changer la charge net négative de la molécule. Des scientifiques suédoises ont démontré ceci dans un rapport dans le Journal of Biological Chemistry. Analyse de 100 mutations associées à la SLA dans SOD1 a trouvé une diminution de la charge net négative des protéines. Cette charge est normalement -6. Parce que les molécules biologiques maintiennent une charge net négative pour leur garder dissolu dans l’intérieure de la cellule, les résultats supportent l’idée que les grumeaux anormales de protéines (agrégation) est un événement initiant dans le processus de la maladie SLA. La force de la réduction préférentielle de charge répulsive est plus haute dans la SLA associée SOD1 que dans d’autres maladies protéines héritées, concluent les scientifiques, une équipe à l’Université de Stockholm conduite par Mikael Oliveberg, Ph.D. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Protéine SOD1 Mutante: Portion Particulière dans moelle souris

Des équipes qui travaillent avec Oliveberg et Stephan Marklund à l’Université d’Umeá ont rapporté dans le Proceedings of the National Academy of Sciences que seulement une portion particulière de la protéine SOD1 mutante peut être concernée dans le processus de la maladie SLA, et cette proportion pourrait varier avec de différents mutations à cette protéine. En utilisant des souris qui ont produit une des quatre protéines mutantes SOD1 connues, les scientifiques ont extrait une portion particulière en utilisant un processus de séparation chimique, chromatographie interaction hydrophobique. Cette méthode était intentionnée pour trouver des nombres relatives de SOD1 pliée improprement causant la maladie, dans des tissus dans les souris. La méthode a obtenu la plupart des protéines mutantes avec les mutations G85R et G127X mais seulement de petits nombres du nombre totale des mutants D90A et G93A. Les protéines mutantes obtenues par la méthode chimiques étaient présent dans des nombres relativement larges dans la moelle épinière des souris transgéniques. Et, ces niveaux étaient hauts à partir de la naissance jusqu’à la morte et étaient comparables à les nombres de SOD1 qui devenaient abandonnés dans des agrégats comme les animaux meurent de la maladie. La SOD1 mutante a extrait par la chromatographie des ions métaux laqués et a apparemment porté des bonds chimique anormales (plutôt que les liens désulfites propres présent dans la SOD1 normale). Plus de 100 mutations différents à la SOD1 causent la SLA. Ces résultats suggèrent une facon commune que ces protéines diverses pourraient produire la toxicité cellulaire. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Protéine TDP-43 dans la SLA, dégénérescence lobaire fronto-temporale aussi dans Parkinsons

John Trojanowski, M.D., Ph.D., et collègues à l’Université de Pennsylvanie, Philadelphia, ont rapporté que la protéine, TDP-43, nouvellement liée à la SLA et le changement cognitif (dégénérescence lobaire fronto-temporale, DLFT) qui peut l’accompagner, est présent dans quelques patients avec une autre maladie neurologique, la maladie de Parkinson. Parkinsons est marquée par un autre dépôt de protéine anormale, appelé Lewy bodies. Apparemment TDP-43 coexiste avec d’autres marqueurs de maladie dans les cellules nerveuses. Les scientifiques sont encore en train d’apprendre plus sur le rôle de TDP-43 et comment elle relie à la SLA et d’autres maladie du cerveau et de la moelle épinière. Les résultats étaient publié dans Acta Neuropathologica. www.ncbi.nlm.nih.gov

Trojanowski et collègues ont aussi démontré que TDP-43 est présent dans la maladie qui se présente sur l’île de Guam et en effet distingue les patients affectés Chamorro mieux que les dépôts de protéines décrit avant, tau. Ce rapport est publié Acta Neuropathologica. www.ncbi.nlm.nih.gov

Souris mutées tau montrent des défauts moteurs et Parkinsonisme

Des scientifiques à l’Université Duke à Durham, North Carolina, ont publié dans le Journal of Neuroscience sur les caractéristiques des souris qui ont une mutation transformée qui est aussi présent dans des gens avec des maladies neurodégénératives. La mutation à la protéine appelée tau peut produire la dégénérescence lobaire fronto-temporale. L’ingénierie a résulté en une protéine tau qui est sélectivement éditée pour produire une version altérée (alternativement rallongé de ces instructions génétiques). Des souris avec ce changement montraient des changements moteurs et comportementales et des astrocytes endommagés, les cellules de support gliales du système nerveux, et évidence de perte cellulaire augmentée par la morte cellulaire programmée (apoptose). L’équipe travaille avec Michael Vitek, Ph.D. www.ncbi.nlm.nih.gov

Nortriptyline identifié dans screen médicament peut agir par mitochondrie

Nortriptyline, un médicament utilisé avant pour traiter la dépression, était d’abord repéré comme une thérapie possible pour la neurodégénération dans un effort collaboratif pour visionner des médicaments existants pour action serviable dans des modèles laboratoires de la SLA et de la maladie de Huntington (l’effort de visionner NIH 1040). Ceci incluse des testes dans des mitochondrie isolés, ce qui génère des réactions cellulaires. Nortriptyline était apte à arrêter les fuites mitochondriales. Les nouveaux résultats était que nortriptyline retarde sensiblement le commencement de la maladie et augmente le temps de vie des souris SLA, ce qui ajoute à l’évidence que les mitochondries étaient affecté tôt dans la maladie. Les données publiées dans le Journal of Neuroscience européenne étaient rapportées par une équipe qui travaille avec Robert Friedlander, M.D., à Brigham et Women's Hospital, Harvard Medical School. Un autre médicament extrait de l’effort à visionner, ceftriaxone, est déjà dans des testes cliniques pour la SLA. Des testes suivantes devraient confirmer ces résultats avant qu’aucun teste sur un patient serait approuvé (voir article suivant) www.ncbi.nlm.nih.gov

Lignes directrices discuté pour modèle souris SOD1 mutante

Un rapport d’une réunion européenne des scientifiques des entreprises médicaments et des scientifiques SLA en 2006, publié dans Amyotrophic Lateral Sclerosis (Albert Ludolph, M.D., Université d’ Ulm, Allemagne, et d’autres), a focalisé sur les méthodes qui devraient produire des traces fiables thérapeutiques du modèle. Le consortium a suggéré qu’il faut de l’attention vers le fond sexe, génétique, et copy nombre de la transgénèse SOD1. Des scientifiques devraient comparer l’effet de traitement avant les symptômes, jusqu’au moment où les souris étaient déjà paralysées. Des points finales appropriés sont performance moteur et survie. Une réponse de dose devrait être établie dans le rongeur avant tester des patients. Des études devraient être blindées. De nouveaux modèles de la maladie aideront dans le développement de médicaments et ces modèles sont en construction : le poisson zébra, et une mutation dans dynactin dans des souris. www.ncbi.nlm.nih.gov

Incidence SLA en Irlande

Orla Hardiman, M.D., et collègues au Beaumont Hospital à Dublin ont publié online dans le Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry que l’incidence de la SLA en Irlande, ne changeait pas pour deux périodes comparées, récentes. Dans les midi 1990s, et à partir de 2002 à 2004, l’incidence restait à environ 2 par 100,000. Prévalence ne changeait pas non plus et restait à environ 6 par 100,000 pour les deux périodes différentes mesurées. Ce rate stable est d’accord avec l’incidence rapportée récemment de la maladie à Rochester, Minnesota, ou les scientifiques ont rapporté une incidence stable de 1.7 par 100,000 de 1925 à 1998. Les scientifiques Irlandais suggèrent que l’aide à manger (directement vers la nutrition estomac aussi connu comme nutrition PEG) n’aidait pas à survivre avec la SLA dans leur pays, mais que l’effet d’aide respiratoire (ventilation non invasive ou NIPPV) ne pourrait pas être acertainé comme ceci n’était pas encore ample en Irlande aux moments de collection de données. www.ncbi.nlm.nih.gov

Démence SIDA acte sur route impliquée dans la SLA

Stuart A. Lipton, M.D., Ph.D. et collègues au Burnham Institute for Medical Research ont publié online dans le journal Cell Stem Cell sur l’effet d’une protéine associée au SIDA. Appelée HIV/gp120, cette protéine virale joue un rôle primaire dans la démence SIDA. Les scientifiques ont observé une diminution signifiante dans le nombre de cellules souches proliférâtes dans le cerveau des souris HIV/gp120, un modèle pour la démence SIDA qui mimique plusieurs caractéristiques de la maladie, quand comparé avec du tissu similaire des souris normales. Des cellules exposées à HIV/gp120 sont dans le pétrin dans la phase restante de division cellulaire. Une enzyme, appelée p38 protéine mitogène-activée kinase connue pour interrompre le cycle cellulaire maintenant semble d’être le mécanisme sous-entendu de prolifération cellules souches diminuée dans le cerveau avec HIV/SIDA. Quand les scientifiques ont neutralisé cette route, ils ont restauré la prolifération cellules souche. Des Médicaments pour combattre cette route sont en train d’être testés pour d’autres maladies. Cette route est aussi sous recherche fondée par l’Association SLA. http://www.cellstemcell.com

Biopsie de muscles non-affectés peut confirmer la diagnose de la SLA

Des scientifiques néerlandais au Nijmegen Medical Centre qui travaillent avec Machiel Zwarts, M.D., Ph.D., ont rapporté dans le Journal of Neurological Sciences que des signes de dénervation dans des muscle apparemment non-affectés pourraient être trouvés en utilisant muscle fiber conduction velocity. Après un follow-up de 16 mois, neuf patients ont développé de la SLA probable ou définitive suite aux critères EI Escorial. Savant que ces patients maintenant avaient de la SLA, la sensitivité de leur mesures anormales musculaires pour développer la SLA était de 89%. Biopsie musculaire a confirmé que les résultats anormales étaient due à dénervation. La technique pourrait être apte à fournir une diagnose plus définitive, plus vite de la SLA, suggèrent les scientifiques. www.ncbi.nlm.nih.gov

Dynein pourrait être la clé protéine moteur pour dommage SLA

Bouger des provisions cellulaires requises le long du fibre longue des cellules nerveuses est une balance exquisité entre les actions des molécules moteurs qui régissent la motion vers la cellule ciblée et de retours vers le corps cellulaire fournissant, comme démontré par des résultats rapportés dans Brain Research par des scientifiques de l’Université de Massachusetts. Un clé vers la SLA peut être les activités de la molécule dynein qui aide a bouger les matériaux de retours vers le corps cellulaire. En exaltâtes un des components molécule dynein, les scientifiques ont produit le type d’accumulation de protéines fibre nerveuses qui marquent le dommage SLA. Ces neurofilaments se sont entassés dans le fibre nerveux. L’accumulation était suivie d’une révocation des bouts nerveux de leurs cellules ciblées, l’événement marque tôt de la SLA. Cette équipe et conduite par Thomas Shea, Ph.D.

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Cellules souches embryonnaires coréennes devenaient seulement d’œuf

Des scienfiques qui travaillent avec George Daley, M.D., Ph.D., au Children's Hospital Boston et le Harvard Stem Cell Institute ont trouvé que les cellules souches crées par l’investigation coréenne qui a été retraite de publication depuis ce moment, étaient des produits de parthénogénèse, ce qui est, ils sont formés seulement d’une cellule d’œuf sans fertilisation par spermes – non par transfert nucléaire, comme estimé auparavant. Leur rapport a été publié online dans Cell Stem Cell.

http://www.newswise.com/articles/view/531918/?sc=mwtr

SOD1 RNA thérapeutique traversée dans cerveau

Des scientifiques d’Harvard ont publié dans Nature sur une méthode pour renter dans le cerveau des molécules relativement larges qui peuvent apaiser les instructions génétiques pour la SOD1 mutante. Protéines du virus rage sont apte à porter des molécules silencieux RNA thérapeutiques à travers la barrière sang-cerveau qui normalement exclue de tels entités larges. Ils ont utilisé une molécule RNA silencieuse ciblée à la protéine SOD1 pour démontrer leur technique. RNA silencieux est une approche thérapeutique considérée pour quelques formes héréditaires de la SLA, comme la production de la protéine mutante responsable pour la maladie peut être diminuée. Cette nouvelle approche devrait ajouter à l’aptitude d’atteindre les tissus affectés, la moelle épinière et le cerveau, avec des thérapeutiques silencieux RNA. L’équipe, y inclus des scientifiques de l’Université de Iowa et en Corée, était conduite par Manjunath N. Swamy, M.D. www.ncbi.nlm.nih.gov

Vertaling: Joke Mulleners