Op jacht naar nieuwe ALS-medicijnen zien onderzoekers vooruitgang, en nog een lange weg te gaan
21-12-2021
VERKORTE VERSIE
De dodelijke zenuwziekte heeft weinig behandelingen. Maar medicijnontwikkelaars hebben goede hoop dat genetische technologieën en een beter begrip van de biologie nieuwe opties zullen brengen.
Lange tijd was de gedachtegang hetzelfde. Om carrière te maken in het medisch onderzoek, was het van cruciaal belang een veelbelovend studiegebied te kiezen. Dat betekende vaak dat men zich niet met ALS moest bezighouden.
Vandaag de dag hebben naar schatting 30.000 mensen in de VS ALS en komen er jaarlijks 5.000 nieuwe gevallen bij. Deze patiënten hebben dringend behoefte aan nieuwe behandelingen, maar de gecompliceerde biologie van hun ziekte heeft de meeste pogingen om effectieve medicijnen te ontwikkelen gedwarsboomd. De Food and Drug Administration heeft er tot nu toe slechts drie goedgekeurd, en elk daarvan heeft zijn beperkingen. ALS-patiënten leven gemiddeld nog ongeveer vier jaar nadat de diagnose is gesteld.
Deskundigen zeggen echter dat er redenen zijn voor hoop. Wetenschappelijke en technologische doorbraken hebben medicijnjagers betere middelen gegeven om ALS te begrijpen en mogelijk te bestrijden. Patiënten kunnen binnenkort een andere behandeling krijgen, een pil waarvan is aangetoond dat deze de achteruitgang van mensen in bescheiden mate vertraagt en hen helpt langer te leven, en in de komende jaren zouden er meer opties kunnen komen als meer aangepaste benaderingen blijken te werken.
"De wetenschap is echt opwindend en ik denk dat dit veel bedrijven ertoe aanzet om programma's op te zetten," zei Merit Cudkowicz, directeur van het Sean M. Healey & AMG Center for voor ALS in het Massachusetts General Hospital.
"Ik herinner me dat mensen me vertelden dat het een doodlopende weg was om in het ALS-onderzoek te gaan", voegde ze eraan toe. Nu is het een geweldige tijd om een ALS wetenschapper te zijn. Ze willen je allemaal."
Maar zoals bij veel hersenziekten blijft er over ALS nog veel onduidelijk. De overgrote meerderheid van de gevallen is bijvoorbeeld "sporadisch", wat betekent dat de oorzaak nog niet volledig bekend is.
Voor geneesmiddelenproducenten die de ziekte willen aanpakken, vormen deze onzekerheden een groot obstakel. Alleen al in het afgelopen jaar hebben experimentele behandelingen van Brainstorm Therapeutics, Alexion Pharmaceuticals en Biogen - 's werelds grootste biotech die zich richt op neurowetenschappen - allemaal gefaald in klinische proeven in een laat stadium, waardoor het enthousiasme onder artsen, patiënten en investeerders is getemperd.
En voor patiëntenverdedigers hebben deze voortdurende tegenslagen de roep om versnelling van het onderzoek door bedrijven en om een flexibelere opstelling van geneesmiddelenregulatoren alleen maar versterkt.
"Het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen duurt lang. En als je kijkt naar één jaar, twee jaar, drie jaar van het leven dat je nog rest, heb je gewoon geen tijd," zei Larry Falivena, die in de raad van bestuur zit van de ALS Association, een patiëntenbelangengroep, en bij wie in 2017 een langzamer voortschrijdende vorm van de ziekte werd gediagnosticeerd.
Een groot jaar voor ALS-medicijnen
In de VS hebben patiënten met ALS weinig behandelingsopties. Er is een geneesmiddel genaamd riluzole, dat in 1995 werd goedgekeurd en waarvan is aangetoond dat het de overleving met een paar maanden verlengt. Er is ook Nuedexta, dat in 2011 werd goedgekeurd om een symptoom van de ziekte te behandelen. En dan is er Radicava, dat in 2017 werd goedgekeurd als een manier om de fysieke achteruitgang die gepaard gaat met ALS te vertragen.
Ongeveer vier op de vijf Amerikaanse patiënten nemen riluzole, volgens Cudkowicz, omdat het consequent het leven van mensen lijkt te verlengen zonder ernstige bijwerkingen.
Veel minder patiënten nemen Radicava, vooral vanwege de manier waarop het wordt toegediend. Het medicijn wordt elke dag gedurende ongeveer een derde van de maand als een uur durend infuus toegediend. Dat ongemak, in combinatie met het vaak geringe effect, heeft ertoe geleid dat veel patiënten het niet de moeite waard vinden.
"Bij geen enkele patiënt merk je echt het verschil of ze het medicijn krijgen of niet. Dat soort voordelen zie je alleen in trials", zegt Stephen Scelsa, neuroloog in het Mount Sinai Hospital in New York City.
Een andere optie zou echter in het verschiet kunnen liggen.
In 2019 kondigde Amylyx Pharmaceuticals, een klein bedrijf uit Cambridge, Massachusetts, aan dat een medicijn dat het aan het ontwikkelen is, ALS leek te vertragen in een placebogecontroleerde klinische studie. Resultaten die later werden gepubliceerd in The New England Journal of Medicine toonden aan dat degenen die het medicijn namen, bekend als AMX0035, gemiddeld een paar punten beter scoorden op een schaal die wordt gebruikt om te evalueren hoe goed ALS-patiënten spreken, lopen, ademen en andere essentiële functies uitvoeren.
Verdere analyse vond vroege tekenen dat het medicijn mensen ook langer in leven hield. Bij 135 deelnemers aan de studie bleek dat degenen die met AMX0035 werden behandeld gemiddeld iets langer dan twee jaar leefden - ongeveer zes en een halve maand langer dan degenen die een placebo kregen.
Deskundigen merken op dat, hoewel positief, het effect van Amylyx's medicijn nog steeds bescheiden is. Patiënten die het innamen gingen verder achteruit, en de kans dat ze nog tot twee jaar na hun inclusie bij de studie zouden leven was ongeveer 50%. Uit de studie bleek ook dat AMX0035 het niet significant beter deed dan de placebo bij secundaire tests die keken naar gezondheidsmaatregelen zoals ademhaling, hospitalisatiecijfers en algemene spierkracht.
De oprichters van Amylyx erkennen de beperkingen van hun medicijn. Maar zij, samen met anderen, beweren dat het een stap in de goede richting is.
"Ik denk wel dat het stapsgewijs gaat, maar het is een belangrijke stap," zei Cudkowicz, die het onderzoek naar AMX0035 hielp leiden. "Het is echt het eerste medicijn dat functieverlies vertraagt maar ook de overleving verlengt. Dat is een grote stap."
Amylyx heeft regelgevende instanties in Canada en de VS gevraagd om haar medicijn goed te keuren, en is van plan om voor het einde van het jaar hetzelfde te doen in Europa. De FDA moet nog beslissen of het AMX0035 zal herzien, maar als het dat doet, zou een goedkeuringsoordeel ergens in 2022 komen.
Bedrijven zijn al aan het werk om enkele van deze mogelijkheden te onderzoeken. De Zwitserse farmaceutische reus Novartis onderzoekt een geneesmiddel dat ontworpen is om een proteïne te blokkeren die betrokken is bij ontstekingen in het zenuwstelsel. Een ander geneesmiddel, van het neurowetenschappelijke bedrijf Alector, richt zich op een eiwit dat cruciale taken vervult voor cellen zowel binnen als buiten de hersenen. Dat geneesmiddel wordt getest op meerdere neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ALS.
Biogen en zijn langdurige partner Ionis Pharmaceuticals hebben ook de aandacht getrokken met een van de weinige experimentele geneesmiddelen die het laatste stadium van tests op mensen hebben bereikt.
Het geneesmiddel, tofersen genaamd, is ontwikkeld op basis van een technologie die weliswaar niet nieuw is, maar steeds meer wordt gevalideerd dankzij een reeks recente goedkeuringen door de FDA voor andere ziekten. Tofersen is ook het bijproduct van een vloedgolf van onderzoek gericht op de rol van genen bij ALS.
Een recente tegenslag heeft echter twijfels doen rijzen over de kansen om het geneesmiddel ooit buiten klinische tests beschikbaar te maken.
Genen in beeld
Het menselijk genoom is een onschatbare bron van informatie geweest in de strijd tegen ziekten. In het midden van de jaren zeventig werd voor het eerst de sequentie van het DNA bepaald. Minder dan tien jaar later werd de ziekte van Huntington - die ook wordt gekenmerkt door de geleidelijke afbraak van zenuwcellen - de eerste ziekte die kon worden teruggevoerd op veranderingen in een specifiek chromosoom.
Het eerste gen dat in verband werd gebracht met ALS, SOD1 genaamd, werd in 1993 geïdentificeerd. Wetenschappers hebben sindsdien ten minste tientallen andere genen ontdekt die van invloed lijken te zijn op de ziekte.
Deze ontdekkingen hebben ALS-onderzoekers en -artsen aangemoedigd, vooral omdat het dankzij de technologische vooruitgang bij het maken van geneesmiddelen gemakkelijker is geworden om genen als doelwit te nemen. Tofersen, bijvoorbeeld, is een soort precisiegeneesmiddel dat bekend staat als een antisense-therapie, wat betekent dat het de lichaamscellen verhindert de genetische instructies op te volgen die worden gebruikt om bepaalde eiwitten te maken. In het bijzonder is het ontworpen om de activiteit van het SOD1-gen te remmen.
"Ik denk dat de genetische vormen, omdat we de doelwitten kennen, enkele van de eerste grote doorbraken zullen hebben, waar we behandelingen vinden die de ziekte echt veranderen," zei Scelsa van Mount Sinai.
02 nov. 2021
Amylyx vraagt FDA om ALS-medicijn goed te keuren, terwijl ook late-stage studie wordt voorbereid
18 okt. 2021
Biogen's nauwlettend in de gaten gehouden ALS-medicijn komt tekort in late-fase studie
23 aug. 2021
Alexion staakt ALS-medicijnstudie vanwege 'gebrek aan werkzaamheid'
27 apr. 2021
Onder druk zal Biogen sommige patiënten vervroegde toegang geven tot experimenteel ALS-medicijn
22 feb. 2021
Na feedback FDA staat een biotech's ALS-therapie voor duistere weg vooruit
17 nov. 2020
Stamceltherapie voor ALS faalt in een grote klinische proef
16 okt. 2020
Vroege tekenen van overlevingsvoordeel verhogen optimisme rond ALS-medicijn van een klein biotech ALS -medicijn
08 jul. 2020
In de jacht op ALS-behandelingen vinden onderzoekers belofte in het uitschakelen van genen
Maar bijna drie decennia nadat SOD1 werd geïdentificeerd, zijn onderzoekers nog steeds op zoek naar die doorbraken. In veel gevallen weten de ontwikkelaars van geneesmiddelen nog niet hoe ze deze genen het best kunnen aanpakken, of hoe ze zodanig kunnen worden gereguleerd dat de werking of overleving positief wordt beïnvloed. Slechts twee maanden geleden maakten Biogen en Ionis de resultaten bekend van een late fase studie van tofersen, en hoewel het medicijn de niveaus van SOD1-eiwit aanzienlijk verlaagde, samen met een andere chemische marker die in verband wordt gebracht met ALS, was het niet beter dan een placebo bij het vertragen van de ziekte.
Biogen zei dat het de gegevens zal bespreken met de regelgevende instanties en de bredere ALS-gemeenschap om de toekomst van tofersen te bepalen.
"De technologie is zo ver gevorderd ... het is gemakkelijk om een doelwit te identificeren," zei Kuldip Dave, vice-president van onderzoek bij de ALS Association. "Maar kunnen we het doelwit vervolgens echt manipuleren? Ik denk dat dit de eerste uitdaging is, de eerste overgang: van doelwitidentificatie naar doelwitvalidatie."
Bovendien zijn de mutaties die verband houden met ALS slechts bij een klein deel van de patiënten waargenomen. Dat deel zou kunnen toenemen door aanvullend genetisch onderzoek, maar in de tussentijd is naar schatting in ten minste 90% van de gevallen de oorzaak niet bekend.
Voor deze patiënten kunnen nieuwe behandelingen moeilijker te vinden zijn.
"In het geval van sporadische ALS weten we het echt niet," zegt Raymond Roos, directeur van de ALS- en motorneuronziektenkliniek van de Universiteit van Chicago. "We weten niet of er meerdere genen plus omgeving zijn, of welke genen en welke omgeving. We worstelen."
Onderzoekers geven het echter niet op. Een zoekopdracht in een federale databank van klinische studies toont minstens vijf dozijn studies die potentiële behandelingen voor ALS-medicijnen evalueren en momenteel deelnemers werven. In veel van deze studies worden mensen met een sporadische ziekte opgenomen.
Net zoals de behandeling van kanker en bepaalde genetische ziekten zoals taaislijmziekte zich de afgelopen tien jaar heeft ontwikkeld, hoopt men dat therapieën zoals deze of zoals die van Amylyx, die tegen zowel sporadische als genetische ALS werd getest, het dagelijks leven van patiënten zal verbeteren en hen in leven zal helpen houden totdat er meer gespecialiseerde geneesmiddelen zijn ontwikkeld.
Technologie die op een meer gerichte manier is gebruikt, kan ook waardevol blijken voor bredere bevolkingsgroepen. Biogen sponsort bijvoorbeeld een klein onderzoek naar een andere antisense-therapie die gericht is op het voorkomen van de ophoping van een toxisch eiwit dat bij veel ALS-patiënten wordt aangetroffen.
"Het hele veld vindt dat opwindend," zei Cudkowicz, "omdat het in feite leert van de hulpmiddelen en technologieën voor de familiaire vorm van de ziekte om vervolgens iets te hebben dat ook voor sporadische ziekte zou kunnen zijn."
De weg vooruit
Net als bij andere neurodegeneratieve ziekten lijken onderzoekers het erover eens te zijn dat de beste behandeling voor ALS een combinatie van geneesmiddelen zal omvatten. Het identificeren en testen van deze combinatietherapieën kan echter moeilijk zijn, zoals Amylyx ondervond met AMX0035, dat zelf een combinatie van twee geneesmiddelen is.
"Naarmate we verder gingen, realiseerden we ons hoeveel dingen het ontwikkelen van een combinatiemedicijn uitdagender maakt," zegt Josh Cohen, de andere medeoprichter van Amylyx.
"Bij een enkel geneesmiddel moet je je zorgen maken over de dosis. Bij een combinatiegeneesmiddel moet je je zorgen maken over de dosis in het kwadraat," zei hij. "Je moet je zorgen maken over het niveau van A en het niveau van B, en de interactie tussen [hen]. En dat heeft overal invloed op", van toxicologisch onderzoek tot productie.
Een ander obstakel is dat ALS moeilijk te diagnosticeren is, zelfs nadat de symptomen zich beginnen af te tekenen, hoewel veel onderzoekers geloven dat patiënten eerder behandelen tot betere resultaten kan leiden.
Mr Falivena van de ALS Association kent dit obstakel maar al te goed. Tijdens zijn training voor een marathon merkte de nu 53-jarige Falivena zwakte in zijn linkerarm, die zich later uitbreidde naar zijn been. Ondanks talloze tests en doktersbezoeken duurde het een paar jaar voordat Falivena officieel werd gediagnosticeerd.
"Het is niet zo dat je gewoon een bloedtest kunt doen," zei hij, "het is meer een proces van: 'we moeten al het andere uitsluiten'. Ik weet zeker dat geen enkele dokter een patiënt wil vertellen dat hij een terminale ziekte heeft zonder genezing, dus het is logisch dat ze al het andere willen elimineren. Maar het kan frustrerend zijn."
Terwijl wetenschappers deze problemen proberen op te lossen, is er één bron van hoop onder patiënten: klinische proeven.
In het Healey Centrum bijvoorbeeld, heeft een eerste "platform" proef waarbij vijf experimentele therapieën tegelijk worden getest, volgens Cudkowicz vrijwilligers geïncludeerd twee tot drie keer sneller dan gebruikelijk is voor een ALS studie.
"Vroeger was het moeilijk om mensen te vinden voor een proef", zegt ze. "We hebben nu situaties waarin de sites de wachtlijst niet kunnen bijhouden. En dat is niet alleen omdat we dit platformonderzoek doen; er is zoveel patiëntenbehartiging dat de boodschap naar buiten brengt."
Patiënten zoals Falivena, die deelnam aan de tofersen-studie en zich sindsdien heeft laten includeren voor een daaropvolgend "open-label" onderzoek naar het geneesmiddel, hebben deze proeven waardevol gevonden, zelfs als ze niet slagen.
"Er is zoveel aan deze ziekte dat je het gevoel hebt dat je geen controle hebt," zei hij. "Dit is een niveau van controle; het is een niveau van hoop, positiviteit, wat op zichzelf mensen kan helpen beter te leven."
En toch is er ook enige wrok tegen medicijnontwikkelaars, die vaak terughoudend zijn om de inclusies voor hun klinische proeven uit te breiden tot andere groepen dan de eng gedefinieerde groepen waarvan zij denken dat ze er het meeste baat bij zullen hebben.
Biogen bijvoorbeeld werd zwaar onder druk gezet om de toegang tot tofersen uit te breiden en deed dit uiteindelijk, na aanvankelijk tegengewerkt te hebben.
Voorstanders van patiënten hebben de FDA ook bekritiseerd voor het niet snel genoeg handelen om veelbelovende maar nog niet bewezen ALS behandelingen beschikbaar te maken voor patiënten. De ALS Association heeft het agentschap eerder dit jaar zelfs op het matje geroepen, nadat het er naar uitzag dat Amylyx nog een klinische studie zou moeten uitvoeren alvorens goedkeuring te vragen voor AMX0035.
De FDA is sindsdien van koers veranderd en staat nu toe dat Amylyx zijn geneesmiddel indient alvorens de bijkomende studie te voltooien. Falivena zei dat hij optimistisch is over de verandering van het agentschap.
Patiënten zouden ook uit meer proeven kunnen kiezen, als recente stappen van geneesmiddelenbedrijven een aanwijzing zijn. In de afgelopen anderhalf jaar hebben grote bedrijven zoals Merck & Co, Bristol Myeres Squibb, Glaxo Smith Kline en CRISPR Therapeutics samengewerkt met kleinere biotechs of onderzoeksinstellingen in een poging om nieuwe behandelingen voor ALS te vinden.
En op een bredere schaal hebben investeerders een hernieuwde belangstelling getoond voor de strijd tegen hersenziekten. Risicokapitaalverstrekkers hebben vorig jaar meer dan $ 2 miljard gestoken in jonge biotechbedrijven die zich richten op neurowetenschappen, een tienjarig record, volgens gegevens van de handelsgroep BIO. Een wetsvoorstel dat vorige week door het Huis van Afgevaardigden van de VS werd goedgekeurd, zou intussen voorzien in 500 miljoen dollar aan financiering voor ALS-onderzoek via federale subsidies.
"Het aantal bedrijven dat belt en adviesraden heeft, is overweldigend," merkte Cudkowicz op.
Hoewel deze investeringen welkom zijn, zal de tijd leren of ze daadwerkelijk leiden tot behandelingen die het leven van ALS-patiënten verbeteren.
Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
Bron: BIOPHARMADIVE met toestemming van de ALS Association
![Share](/sites/all/modules/addtoany/images/share_save_171_16.png)