Prilenia geeft klinische gegevens vrij die het plan moeten schragen om over te gaan tot een wereldwijde fase 3-studie naar ALS

Prilenia Therapeutics B.V. is een biotechnologische onderneming voor het klinische stadium die zich toespitst op de hoogdringende missie nieuwe therapieën te ontwikkelen om neurodegeneratieve ziekten en neuro-ontwikkelingsaandoeningen te remmen. Tijdens de 14de ALS onderzoekstop in Los Angeles, Californië, zal ze klinische gegevens presenteren als ondersteuning voor een geplande fase 3-studie naar amyotrofische laterale sclerose (ALS). De onderneming heeft het volgende ontwikkelingsstadium van pridopidine tegen ALS al besproken met de wereldwijde regelgevende instanties en wil één enkele maar cruciale fase 3-studie uitvoeren, die gepland staat voor de tweede jaarhelft.

Pridopidine is een experimentele, oraal toegediende kleine molecule en vormt een zeer selectieve en krachtige Sigma-1 Receptor- (S1R) agonist die wordt bestudeerd als potentiële behandeling tegen ALS en de ziekte van Huntington (HD). Deze S1R komt zeer krachtig tot uitdrukking in de hersenstam en het ruggenmerg, gebieden die betrokken zijn bij de ontwikkeling van ALS en die belangrijk zijn voor de bulbaire functie en de spraak.

“Als we mogen afgaan op de tot nog toe gegenereerde klinische gegevens, heeft pridopidine het potentieel om uit te groeien tot een belangrijke behandeling tegen ALS. Het middel vertraagt namelijk de aftakeling van belangrijke processen, zoals het algemeen functioneren, de ademhaling, de levenskwaliteit en de spraak. Dit op zich is al heel belangrijk voor de patiënten en mantelzorgers, maar het middel verlengt ook nog eens de levensduur”, aldus dr. Michael R. Hayden, CEO en oprichter van Prilenia. “We zijn ervan overtuigd dat het de moeite loont Prilenia naar een volgend onderzoekstadium te tillen: één enkele, wereldwijde en cruciale klinische fase 3-studie. We wensen ook onze diepe appreciatie uit te drukken voor alle ALS-patiënten, mantelzorgers en medische hulpverleners die zoveel hebben bijgedragen aan onze klinische studies en we stellen ook de inzet van toekomstige deelnemers op prijs. We zijn ook dr. Merit Cudkowicz en het hele team van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS dankbaar voor de innovatieve en geestdriftige manier waarop ze pridopidine evalueren tijdens onze nauwe samenwerking.”

“Tijdens de klinische fase 2-studie leverde pridopidine bemoedigende resultaten op als potentiële behandeling tegen ALS voor een aantal secundaire en experimentele maatstaven met een voortreffelijk veiligheidsprofiel. We zijn dan ook verheugd nauw te kunnen samenwerken met Prilenia aan de volgende stap”, zegt Merit Cudkowicz, M.D., MSc, hoofdonderzoeker en sponsor van het HEALEY ALS Platformonderzoek, directeur van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS, voorzitter van het Departement Neurologie aan het Massachusetts General Hospital, en de Julieanne Dorn-professor Neurologie aan de Harvard Medical School.

Hoewel pridopidine zijn primaire eindpunt niet haalde, bleek uit gegevens van het fase 2 HEALEY ALS Platformonderzoek - dat de veiligheid en efficiëntie van pridopidine als potentiële behandeling tegen ALS evalueert - dat het middel bij een vooraf bepaalde subgroep van deelnemers met feitelijke ALS die zich in een vroeg ziektestadium bevonden (minder dan 18 maanden na de intrede van de symptomen) in verband kon worden gebracht met een tragere ziektevoortgang in vergelijking met placebo, en dit qua ALSFRS-R (Δ2,4, p=0,19), op het gebied van ademhaling (Δ1,04, p=0,18), en wat betreft dyspneu (Δ1,35, p=0,014). Ook werd minder aftakeling waargenomen op de ALSAQ-40-levenskwaliteitsschaal (Δ-10,83, p=0,018) en meer specifiek in de domeinen eten en drinken (Δ-19,18, p=0,015) en communicatie (Δ-13,04, p=0,12).

Pridopidine had in vergelijking met placebo ook een gunstig effect op de spraak. Dat bleek uit de volledige analyseset (spraakratio p=0,027, articulatieratio p=0,0129, fonetische tijd p=0,076, en articulatieprecisie p=0,1138). Spraak is een klinisch erg relevant eindpunt voor ALS, en spraakmaatstaven houden verband met de algemene ernst van de ziekte en de bulbaire ernst. Naarmate de ziekte vordert, kan de patiënt almaar moeilijker spreken. Dit is te wijten aan het verzwakken van de spieren (dysarthrie). Zodoende wordt de communicatie met familie, vrienden en verzorgenden ernstig bemoeilijkt. 

Tijdens de fase 2-studie werden bijkomende analyses uitgevoerd bij deelnemers met feitelijke of waarschijnlijke ALS bij wie de ziekte vroeg intrad en snel vorderde. Bij deze subgroep deed zich na 24 weken in vergelijking met placebo een beduidende en betekenisvolle (41 procent) vertraging van de ziektevoortgang voor op de ALSFRS-R-score (Δ5,2, p=0,04). Deze tendens werd al waargenomen na 8 weken (44,5 procent, p=0,02) en na 16 weken (52 procent, p=0,014). Deze groep vertoonde in vergelijking met placebo ook de grootste verbeteringen op de ALSFRS-R-gebieden ademhaling (Δ1,81, p=0,08), dyspneu (Δ1,41, p=0,019), spraakratio (Δ1,08, p=0,00004) en articulatieratio (Δ1,03, p=0,00002).

Bovendien brachten post-hoc-analyses van de placebo-gecontroleerde en open-label-extensie-onderdelen van de studie een langere overlevingsduur aan het licht voor de specifieke subgroepen van deelnemers met feitelijke of waarschijnlijke ALS bij wie de ziekte vroeg intrad. Een Kaplan-Meier-overlevingsanalyse vertoonde bij deze deelnemers een verlenging van de gemiddelde overlevingsduur met ~300 tot 600 dagen, zoals vergeleken met placebodeelnemers die later startten (logranktest: p=0,069). De Cox Proportional Hazard Ratio (HR), aangepast aan basislijnkenmerken, bedroeg 0,429 (p=0,052), een verbetering met 57 procent van het overlevingsvoordeel.

Al bij al bemoedigende resultaten, en stevig genoeg als basis voor een fase 3-studie.
Preliminaire toplijnresultaten tijdens de volledige analyseset van deze fase 2-studie werden al eerder aangekondigd. Pridopidine werd goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel was gelijkaardig aan dat van placebo en eerdere klinische studies.

Over pridopidine en de sigma-1-receptor (S1R) 

Pridopidine (tweemaal daags 45 mg) is een oraal toegediende, zeer selectieve en krachtige experimentele S1R-agonist met een veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel dat vergelijkbaar is met placebo in de klinische studies die tot nog toe werden uitgevoerd. Het S1R-eiwit komt zeer sterk tot uitdrukking in de hersenen en het ruggenmerg, waar het diverse sleutelprocessen aanstuurt die meestal verstoord worden door neurodegeneratieve ziekten. De activering van de S1R door pridopidine stimuleert meerdere beschermende cellulaire trajecten, zoals autofagie, axonaal transport, mitochondriale energieproductie en calciumhomeostase, die essentieel zijn voor de neuronale functie en om te overleven, en die kunnen leiden tot neuro-beschermende effecten.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Prilenia Therapeutics