Pyrimethamine

In november 2012 is er een open fase I/II klinische studie van start gegaan met Pyrimethamine. Pyrimethamine is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor de behandeling van toxoplasmose en malaria. Het doel van de studie is om de veiligheid, verdraagzaamheid en effect van dit middel op de SOD1 waarden bij fALS te evalueren. Dierproeven op muizen hebben immers aangetoond dat een verlaging van de SOD1 waarden het ziekteproces vertraagt. De studie wordt niet gesponsord door de industrie, maar is een academische studie met 2 centra in de US en 2 centra in Europa (Italië en Zweden). Voor meer details verwijzen we naar:clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01083667

Gedetailleerde beschrijving:
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve meedogenloze ziekte die progressief zwakte van de armen, benen en ademhalingsspieren veroorzaakt en die altijd dodelijk is. Er zijn ongeveer 30.000 patiënten met ALS in de Verenigde Staten. Er is geen behandeling. De oorzaak is onbekend bij de meeste patiënten. Echter, 3% van de patiënten (< 1000 in aantal) hebben een familiale vorm van ALS (fALS), fenotypisch identiek aan de sporadische ziekte, die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de vrije radicalen opruimende enzym koper/zink superoxide dismutase (SOD1). Het inplanten van het mutant SOD1-gen in muizen veroorzaakt de ontwikkeling van een ziekte die gelijkenis vertoont met ALS.

Remming van de expressie van het SOD1 gen, voorkomt dat dieren de ziekte ontwikkelen. Verhogen of verlagen van het aantal gemuteerde genen versnelt of vertraagt proportioneel de progressie van de ziekte. Vermindering van SOD1 bij patiënten met SOD1 geassocieerde fALS zou dus een veelbelovende therapeutische aanpak kunnen zijn. Door een uitgebreid in-vitro screening programma naar medicijnen die de capaciteit hebben om SOD1 niveaus te verlagen, zijn verschillende moleculen die SOD1 eiwitniveaus verminderen, bekend. Eén van de meest potente moleculen is pyrimethamine, een door de FDA goedgekeurde medicatie gebruikt voor de behandeling van malaria en toxoplasmose. Pyrimethamine vermindert SOD1 niveaus in muizen drastisch. Onze voorbereidende studies tonen soortgelijke bevindingen bij de mens. Onze studie heeft als primair doel om te bepalen of familiale ALS-patiënten die pyrimethamine nemen een daling in SOD1 niveaus in het cerebrospinaal vocht met 15% of meer vertonen. We zullen ook bepalen of SOD1 en pyrimethamine aanwezig zijn in het bloed zijn en of de SOD-1 niveaus in de loop van de studie dalen. Wij zullen ook de veiligheid en verdraagbaarheid van pyrimethamine bij fALS evalueren. Secundaire doelstellingen zijn het bepalen van dosis optimalisatie voor een maximale niveau vermindering van SOD1. Ook zullen wij de haalbaarheid om over te gaan tot de fase II/III studies met pyrimethamine beoordelen. Met behulp van futiliteit methodologie waarin patiënten die behandeld werden met pyrimethamine vergeleken worden met historische controlepersonen, krijgen 40 patiënten met een milde tot matige fALS en SOD1 mutaties tot 75 mg pyrimethamine gedurende 36 weken. Een verandering van 15% in de helling van de daling zal worden beschouwd als significant met een kracht van 80,7 procent. Verandering in ALS FRS score en kwaliteit van het leven zullen ook worden gemeten. Een klinisch effect gerealiseerd bij patiënten met fALS die is gekoppeld aan een SOD1 mutatie kan dienen als een belangrijke basis voor het vinden van een behandeling voor sporadische ALS.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: ClinicalTrials.gov