QurAlis kondigt toplijngegevens aan van zijn klinisch onderzoek in fase 1 naar QRL-101, waarbij biomerkers van ALS en epilepsie werden geëvalueerd bij gezonde vrijwilligers

Het middel had een statistisch significant effect op biomerkers die de voortgang en ernst van ALS voorspellen

Aan de hand van biomerkers voor TMS-EMG en EEG werd aangetoond dat het middel doordringt tot de hersenen, het doelwit bereikt, en beroerten tegengaat

Ook het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel strookte met eerdere resultaten voor QRL-101

QurAlis wil proof-of-concept studies uitvoeren met QRL-101 als potentiële best-in-class behandeling voor ALS en epilepsie

QurAlis is een biotechnologische onderneming voor het klinische stadium die baanbrekend wetenschappelijk werk vertaalt naar precisiemedicatie die het potentieel heeft de koers van neurodegeneratieve en neurologische ziekten te wijzigen. De onderneming presenteerde vandaag de toplijnresultaten van haar fase 1 proof-of-mechanism (PoM) klinisch onderzoek naar QRL-101 bij gezonde vrijwilligers, waarbij biomerkers voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) en epilepsie werden geëvalueerd.

Deze resultaten leverden bewijs voor een dosisafhankelijke, statistisch significante afname van de kracht-duurtijd-constante (SDTC) voor de gevoeligheidsdrempeltracking van de motorische zenuwen (mNETT), één van de primaire eindpunten van het onderzoek naar ALS. De SDTC is een gevestigde elektrofysiologische biomerker van perifere motorische gevoeligheid voor ALS. Er is klinisch aangetoond dat de evaluatie van de SDTC een snellere ziektevoortgang en grotere sterfkans kan voorspellen. QRL-101 deed tijdens deze studie de SDTC met bijna 50% meer afnemen dan de Kv7-potaskanaalopener ezogabine dat deed in een eerdere ALS-studie met enkelvoudige dosis. Ook een aantal secundaire en experimentele eindpunten aangaande de gevoeligheid van motorische zenuwen werden gehaald.

Bovendien had het middel tijdens de studie ook een significante impact op meerdere secundaire en experimentele eindpunten voor epilepsie, waaronder intracorticale facilitering van de transcraniale magnetische stimulatie elektromyografie (TMS-EMG), die duidt op effectieve remming van de corticale gevoeligheid, alsmede significante toenames van de spectrale kracht van elektro-encefalografie (EEG) in beta en gamma spectrale zones, die een verder bewijs vormden dat het corticale doel werd bereikt en dat het middel doordrong tot de hersenen. De impact op de tragere delta en theta EEG-zones bleek minimaal of onbestaande, hetgeen wijst op een laag potentieel voor GABA-A-receptoractivering en sedatie. De studie was niet statistisch significant voor het andere primaire eindpunt: de amplitude van het TMS-EMG motorisch geëvoceerde potentieel (MEP), die eveneens een maatstaf vormt voor corticospinale gevoeligheid.

Uit de resultaten bleek tevens dat het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van QRL-101 strookte met een eerdere studie naar het middel. Er deden zich geen ernstige nevenwerkingen voor en niemand stapte uit de studie naar aanleiding hiervan.

“De toplijnresultaten van onze biomerkerstudie bij gezonde deelnemers vervullen ons van vreugde. Ze bewijzen dat QRL-101 kan werken tegen zowel ALS als epilepsie”, zegt Kasper Roet, Ph.D., CEO en medeoprichter van QurAlis. “De afname van de Kv7.2/7.3-functie door toedoen van een verkeerde splitsing van het KCNQ2-gen, wat leidt tot overgevoeligheid, die op haar beurt leidt tot neurodegeneratie, betekende één van de eerste genetische doorbraken die onze stichters van Harvard verwezenlijkten op basis van menselijke ALS- motorneuronstamcellen. QurAlis werd opgericht met als specifiek oogmerk een best-in-class Kv7-ionenkanaalopener te ontwikkelen voor de behandeling van een ALS-ziektevoortgang die wordt veroorzaakt door overgevoeligheid, hetgeen zich voordoet bij zowat de helft van de ALS-patiënten. Verhoogde SDTC wordt klinisch gekoppeld aan een snellere ziektevoortgang en een grotere sterfkans, wat de hoge nood aan een effectieve behandeling voor deze populatie in de verf zet.”

Dr. Roet vervolgt: “De afname van de SDTC dankzij QRL-101 was in deze studie zowat de helft groter dan eerder gesignaleerd voor de Kv7-opener ezogabine in een ALS-studie met enkelvoudige dosis. QRL-101 kan uitgroeien tot een veelbelovende therapie, zeker gezien de bemoedigende resultaten van een eerdere ALS-studie naar ezogabine, waarbij positieve effecten werden waargenomen op zowel de SDTC als het spieractiepotentieel van de ziektevoortgang biomerker samenstelling (CMAP). Verder blijkt op basis van de sterke klinische validatie van de invloed van Kv7.2/7.3-ionenkanaalopeners op beroertereductie, de TMS-EMG intracorticale facilitering en de EEG-gegevens van deze studie dat QRL-101 de frequentie en ernst van beroerten van epilepsiepatiënten kan reduceren zonder een verdovend effect te hebben. We vinden deze resultaten bemoedigend en kijken ernaar uit het klinische programma voor QRL-101 voor zowel ALS als epilepsie voort te zetten, zodat we de patiënten de broodnodige precisiemedicatie kunnen aanreiken.”

Kv7.2/7.3 is een potaskanaal met een voltagepoort dat een sleutelrol vervult voor de regulering van zowel neuronale gevoeligheid als membraanpotentieel. QRL-101 kan uitgroeien tot een best-in-class selectieve Kv7.2/7.3-ionenkanaalopener voor de behandeling van ALS-ziektevoortgang door toedoen van overgevoeligheid, wat zich voordoet bij zowel sporadische als genetische ALS, waarvan de meeste gevallen worden veroorzaakt door een verkeerde splijting van het KCNQ2-gen in het pre-mRNA. Kv7 is ook een klinisch gevalideerd doelwit dat de staat van gevoeligheid reguleert bij epilepsie. In vivo en in vitro studies hebben aangetoond dat QRL-101 krachtiger is in drempeltrackstudies en potentieel leidt tot minder neveneffecten dan ezogabine, een minder selectieve Kv7.2/7.3-kanaalopener van de eerste generatie.

De fase 1 PoM-studie (QRL-101-05, NCT06681441) was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en drieweegs crossover-onderzoek. De studie werd uitgevoerd in het Centre for Human Drug Research, een Contract Research Organization voor het vroege stadium die gevestigd is in het Nederlandse Leiden. De studie evalueerde twee dosisniveaus van QRL-101 versus placebo bij gezonde vrijwilligers. Onder de aandacht kwamen:

Twee primaire eindpunten:

•    Gevoeligheid van de motorische zenuwen (mNETT SDTC; ALS-biomerker)
•    Corticale gevoeligheid (TMS-EMG MEP-amplitude; epilepsiebiomerker)

Secundaire eindpunten:

•    Bijkomende maatstaven voor TMS-EMG corticale gevoeligheid
•    Farmaco-EEG in rust
•    Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetica (PK)

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Quralis