QurAlis annonce les principales données de son essai clinique de phase 1 du QRL-101 évaluant les biomarqueurs de la SLA et de l'épilepsie chez des volontaires sains

Les résultats ont démontré des effets statistiquement significatifs sur les biomarqueurs qui prédisent la progression et la gravité de la maladie SLA

Des preuves de pénétration cérébrale, d'engagement de la cible et d'effets anti-épileptiques potentiels démontrés par des biomarqueurs pour TMS-EMG et EEG

Le profil de sécurité et de tolérance conforme aux résultats précédemment rapportés pour QRL-101

QurAlis a l'intention de faire progresser le QRL-101 dans des études de validation de concept en tant que traitement potentiellement le meilleur de sa catégorie pour la SLA et l'épilepsie.

QurAlis, une société de biotechnologie en phase clinique qui réalise des avancées scientifiques dans de puissants médicaments de précision ayant le potentiel de modifier la trajectoire des maladies neurodégénératives et neurologiques, a annoncé aujourd'hui les principales données positives de l'essai clinique QurAlis’ Phase 1 proof-of-mechanism (PoM) (ou preuve de mécanisme) de QRL-101 chez des volontaires sains évaluant les biomarqueurs liés à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à l'épilepsie.

Les principaux résultats ont démontré une diminution dose-dépendante et statistiquement significative de la constante de temps force-durée (SDTC) du suivi du seuil d'excitabilité du nerf moteur (mNETT), co-critère d'évaluation principal de l'essai lié à la SLA. La SDTC est un biomarqueur électrophysiologique bien établi de l'excitabilité motrice périphérique liée à la SLA, où une élévation de la SDTC s'est avérée cliniquement prédictive d'une progression plus rapide de la maladie et d'une mortalité accrue. La diminution de la SDTC observée avec le QRL-101 dans cette étude était environ 50 % supérieure à celle précédemment rapportée pour l'ézogabine, un ouvreur du canal potassique Kv7, dans une étude à dose unique menée chez des personnes atteintes de SLA. Des observations supplémentaires pour plusieurs critères d'évaluation secondaires et exploratoires liés à l'excitabilité du nerf moteur ont également été significativement impactées.

L'essai clinique a démontré un impact statistiquement significatif sur de multiples paramètres secondaires et exploratoires liés à l'épilepsie. Il s'agit notamment de la facilitation intracorticale induite par  électromyographie de stimulation magnétique transcrânienne (TMS-EMG) qui indique une inhibition efficace de l'excitabilité corticale, ainsi que des augmentations significatives de la puissance spectrale de l'électroencéphalogramme (EEG) dans les bandes spectrales bêta et gamma démontrant en outre l'engagement de la cible corticale et la pénétration dans le cerveau. L'impact sur les bandes EEG delta et thêta, plus lentes, était minime, voire nul, ce qui suggère un faible potentiel d'activation et de sédation des récepteurs GABA-A. L'étude n'a pas atteint de signification statistique pour le critère d'évaluation co-principal  TMS-EMG sur l'amplitude du potentiel moteur évoqué  (MEP), une autre mesure de l'excitabilité corticospinale.

Les résultats ont également démontré que le profil de sécurité et de tolérance du QRL-101 était conforme aux résultats d'études précédemment rapportés évaluant QRL-101 à ce jour. Aucun événement indésirable grave ou abandon en raison d'incidents inopportuns n'a été observé au cours de l'étude.

 « Nous sommes enthousiasmés par ces premières données issues de notre étude sur les biomarqueurs chez les participants en bonne santé, qui suggèrent que le QRL-101 a le potentiel de fournir un effet thérapeutique à la fois pour la SLA et l'épilepsie », a déclaré Kasper Roet, Ph. D., PDG et cofondateur de QurAlis. « La perte de fonction de Kv7.2/7.3 due à un mauvais épissage du gène KCNQ2, entraînant une neurodégénérescence induite par l'hyperexcitabilité, a été l'une des premières avancées génétiques réalisées, par nos chercheurs à Harvard, à partir de modèles de cellules souches de motoneurones humains atteints de SLA. QurAlis a été créé pour développer un ouvreur de canaux ioniques Kv7 - le meilleur de sa catégorie - pour le traitement de la progression de la maladie induite par l'hyperexcitabilité dans la SLA, qui touche environ la moitié des personnes atteintes de SLA. Un taux élevé de SDTC a été cliniquement associé à une progression plus rapide de la maladie et à une mortalité plus élevée, soulignant la nécessité d'un traitement efficace pour cette population. »

Le Dr Roet a poursuivi : « La diminution du SDTC observée avec le QRL-101 dans cette étude était environ 50 % supérieure à celle précédemment rapportée pour l'ézogabine, un ouvreur de canaux ioniques Kv7, dans une étude à dose unique menée chez des personnes atteintes de SLA. Le QRL-101 a le potentiel d'être un traitement prometteur, notamment au vu des résultats encourageants d'une étude précédente portant sur l'ézogabine chez des patients atteints de SLA, montrant des effets positifs à la fois sur le SDTC et  le biomarqueur de la progression de la maladie, le composé potentiel d’action musculaire (CMAP), du biomarqueur de la progression de la maladie. De plus, compte tenu de la solide validation clinique des ouvreurs de canaux ioniques Kv7.2/7.3 dans la réduction des crises, la facilitation intracorticale TMS-EMG, associée aux données EEG de cette étude, suggère que le QRL-101 pourrait avoir le potentiel de réduire la fréquence et la gravité des crises chez les personnes atteintes d'épilepsie sans provoquer de sédation. Nous sommes encouragés par ces résultats et nous sommes impatients de faire progresser le programme clinique du QRL-101 dans la SLA et l'épilepsie afin de pouvoir remplir notre mission : apporter des options de médecine de précision indispensables aux patients."

Kv7.2/7.3 est un canal potassique voltage-dépendant dont le rôle est crucial dans la régulation de l'excitabilité neuronale et du potentiel membranaire. QRL-101 est un ouvreur sélectif de canaux ioniques Kv7.2/7.3, potentiellement le meilleur de sa catégorie, pour le traitement de la progression de la maladie induite par l’hyperexcitabilité dans la SLA, qui survient dans les formes sporadiques et génétiques de la SLA, la majorité étant causée par un épissage erroné du gène KCNQ2 dans le pré- mRNA. Kv7 est également une cible cliniquement validée pour réguler l'état d'hyperexcitabilité dans l'épilepsie. Des études in vivo  et in vitro ont démontré que QRL-101 est plus puissant dans les études du suivi des seuils et présente un potentiel d'effets indésirables cliniques inférieur à l'ézogabine, un ouvreur des canaux Kv7.2/7.3 de première génération moins sélectif.

L'étude de phase I PoM (QRL-101-05, NCT06681441) était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et croisé à trois voies. Elle a été menée au  Centre for Human Drug Research (ou Centre de Recherche sur les Médicaments pour Humain), une Contract Research Organization (ou Organisme de Recherche Contractuelle) en phase précoce basé à Leiden, aux Pays-Bas. Elle a évalué deux doses de QRL-101 versus placebo chez des volontaires sains, en évaluant :

Critères d'évaluation principaux : 
•    Excitabilité du nerf moteur (mNETT SDTC ; biomarqueur de la SLA)
•    Excitabilité corticale (amplitude (TMS-EMG MEP; biomarqueur de l'épilepsie)
Critères d'évaluation secondaires : 
•    Mesures supplémentaires de l'excitabilité corticale TMS-EMG
•    Pharmaco-EEG au repos
•    Sécurité, tolérance et pharmacocinétique (PK)

Traduction: Viviane
Source: Quralis