Rol van metaalionen bij ALS

Megan Bourassa en Lis Miller
PhysOrg

ALS is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die motorneuronen in het ruggenmerg aantast wat leidt tot spierzwakte, verlamming en dood binnen de 2 tot 5 jaar. Met een lifetime risico van 1 op 2.000 is ALS de meest algemene motorneuron ziekte.

Ongeveer 90 % van alle ALS zijn alleenstaand en zonder gekende oorzaak; de overige 10 % zijn erfelijk bepaald. Van deze genetische ALS gevallen zijn 20 % verbonden aan mutaties van het metaalbevattende eiwit superoxide dismutase (SOD1), een belangrijk antioxidant enzyme dat zink nodig heeft voor zijn structuurstabiliteit en koper voor zijn detoxicatie functie. Interessant is het, dat meer dan 145 verschillende mutaties van SOD1 werden gevonden bij ALS patiënten.

In een recente studie, gepubliceerd  in de Journal of Biological Chemistry, gebruikte ons team van BNL en medewerkers van UCLA, van de University of Florida en van de Stony Brook University ALS muismodellen om te begrijpen hoe metaalionen en SOD1-mutaties een rol spelen in het ziekteproces. Deze muizen waren genetisch gemanipuleerd om ALS te ontwikkelen door overproductie van menselijke SOD1-mutaties. Zoals bij de mens ontwikkelen zij SOD1-aggregaties in het ruggenmerg waardoor ze stilaan verlammen. Om de rol van de metaalionen in de aggregaties en in de ziekte te onderzoeken analyseerden we op twee verschillende manieren koper en zink in de weefsels van het ruggenmerg. Eerst bepaalden wij hoe de SOD1 proteïnen volledig “gemetalliseerd” zijn, waardoor ze functioneel zijn. Dan onderzochten wij de verdeling van koper en zink in het ruggenmerg.

In het eerste deel van de studie werd SOD1 voorzichtig uit het ruggenmerg geëxtraheerd en onderverdeeld in oplosbare (niet-geaggregeerde) en onoplosbare (geaggregeerde) fracties, welke werden onderzocht op metalen.  De resultaten toonden dat de onoplosbare (geaggregeerde) fracties de nodige metalen niet bevatten opdat de eiwitten goed zouden functioneren. Daarentegen bevatten de oplosbare (niet-geaggregeerde) SOD1-fracties wel de verwachte hoeveelheid zink en koper om functioneel te zijn. SOD1 is dus zeer stabiel vanaf  het volledig gemetalliseerd is: deze bevindingen steunen de hypothese dat de aggregaties van gemuteerd SOD1 afgeleid zijn van immature eiwitten vooraleer deze de noodzakelijke koper- en zinkionen kunnen opnemen.

In het tweede deel van de studie werd NSLS beamlineX27A (differentiatie splitsingmethode) gebruikt om de verdeling van koper en zink in beeld te brengen in de doorsneden van het ruggenmerg. Want in deze mutaties waarin SOD1 in staat was om koperionen te binden, toonden de resultaten dat koper vooral voorkomt in gebieden met een hoog gehalte aan SOD1, terwijl andere gebieden meer koper-deficiënt waren. Zink-stapeling volgde andere wegen: een hoge zinkconcentratie werd gevonden in de “witte stof” van het ruggenmerg voor alle mutaties, ongeacht de mogelijkheid van de mutatie om metaalionen te binden. Vermits de “witte stof” in het ruggenmerg de streek is waar neuro-transmissie gebeurt zal hoge zinkconcentratie kortsluiting of afsterven van neuronen uitlokken.

Door deze studie hebben we nieuwe informatie over de ALS evolutie, o.a. het zijn de aggregaties in ALS die ontstaan uit nieuw gevormd SOD1, nadien volgt de metallisatie. Eens koper en zink binden aan SOD1 wordt dit zeer stabiel en is niet meer gevoelig voor aggregatie. Aldus zal een behandeling van ALS methoden kunnen genereren voor metallisatie van SOD1 voorafgaand aan de aggregatie. Bovendien zal het ziekteproces een herverdeling van metaalionen in het ruggenmerg induceren en aldus het weefselmetabolisme verstoren. Belangrijk is dat de verandering in zink een diagnostisch element (marker) kan zijn in het ziekteverloop; verdere studies in vroegere stadia van de ziekte kunnen hierin meer klaarheid brengen.

Vertaling: Willy Roesems

Bron: ALS Independence