TPN-101 verbetert ALS/FTD veroorzaakt door C9orf72-genmutaties

Transposon Therapeutics plant Fase 3 studie voor PSP; hoopt op een studie voor ALS/FTD

TPN-101, een orale molecule ontwikkeld door Transposon Therapeutics, heeft meerdere biomarkers van neuroinflammatie en neurodegeneratie verminderd en vertraagde de achteruitgang van de ademhaling bij sommige mensen met ALS en/of frontotemporale dementie (FTD).

Dat blijkt uit een tussentijdse analyse van een Fase 2a klinische studie (NCT04993755) die TPN-101 test bij mensen met ALS/FTD veroorzaakt door C9orf72 genmutaties. De analyse werd uitgevoerd nadat alle patiënten de gerandomiseerde periode van zes maanden hadden voltooid.

Hoe werkt TPN-101 bij ALS/FTD?

Bij ALS en FTD wordt aangenomen dat de toxische ophoping van bepaalde eiwitten buiten de celkern de activatie veroorzaakt van bepaalde transponeerbare elementen - stukjes viraal DNA die duizenden jaren geleden in het menselijk DNA zijn opgenomen en die in staat zijn om naar verschillende regio's in het genoom te springen.

Deze transposeerbare elementen zijn normaal gesproken niet actief in gezonde volwassen cellen. Als ze geactiveerd worden, kunnen ze leiden tot een grote genetische verstoring, die een antivirale immuunrespons in cellen teweegbrengt die uiteindelijk kan resulteren in het afsterven van zenuwcellen.

TPN-101, bekend als censavudine, is ontworpen om LINE-1 reverse transcriptase te remmen, een enzym dat betrokken is bij het activeren van transposeerbare elementen, wat ontstekingen en neurodegeneratie bij ALS/FTD zou moeten verminderen. 
Aangezien dit enzym actiever is bij mensen die drager zijn van C9orf72-mutaties, de meest voorkomende genetische oorzaak van zowel ALS als FTD, wordt aangenomen dat TPN-101 voor hen nuttig kan zijn.

De lopende Fase 2a studie werd gestart in 2021 om de veiligheid en werkzaamheid van TPN-101 te evalueren bij 42 volwassenen met C9orf72-geassocieerde ALS/FTD.

De deelnemers werden eerst willekeurig toegewezen om 400 mg TPN-101 of een placebo te ontvangen, eenmaal daags gedurende 24 weken, of ongeveer zes maanden. Daarna konden ze overstappen naar het open-labelgedeelte van het onderzoek, waar ze allemaal nog eens 24 weken TPN-101 krijgen.

Het belangrijkste doel van het onderzoek is om te zien of de therapie veilig is en goed wordt verdragen. Secundaire doelen zijn metingen van de farmacologische eigenschappen van TPN-101, samen met veranderingen in biomarkerniveaus en in ziekteprogressie.

De resultaten van de vooraf gedefinieerde tussentijdse analyse toonden aan dat TPN-101 gedurende de eerste 24 weken een effect had op belangrijke biomarkers van neurodegeneratie, neuroinflammatie en microglia-activatie. Microglia zijn de inheemse immuuncellen van de hersenen en worden verondersteld deel te nemen aan de ontsteking die ALS veroorzaakt.

De therapie had volgens het bedrijf ook een effect op de vitale capaciteit, een maat voor de ademhalingsfunctie die correleert met de mortaliteit bij ALS-patiënten.

"De missie van Transposon bij de oprichting was om bij mensen het bewijs te leveren dat ontregeling van retrotransposeerbare elementen bij neurodegeneratieve ziekten zoals PSP, ALS en de ziekte van Alzheimer kan worden aangepakt met een nieuwe klasse van LINE-1 reverse transcriptase inhibitoren," aldus Eckard Weber, MD, oprichter en chief innovation officer van Transposon. "De resultaten verkregen met TPN-101 tonen voor het eerst aan dat neurodegeneratieve ziekten waarbij LINE-1 ontregulatie een rol speelt, behandelbaar zijn met een specifieke remmer van dit belangrijke nieuwe doelwit."

                                                                                                                             
Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: ALS News Today