TPN-101 améliore la SLA/DFT causée par des mutations du gène C9orf72

Transposon Therapeutics prévoit un essai de phase 3 pour la PSP et espère un essai pour la SLA et la DFT

TPN-101, une molécule orale expérimentale développée par Transposon Therapeutics, a réduit plusieurs biomarqueurs de neuroinflammation et de neurodégénérescence, et a ralenti le déclin respiratoire chez certaines personnes atteintes de SLA et/ou de démence frontotemporale (DFT).

C'est ce qui ressort d'une analyse intermédiaire d'un essai clinique de phase 2a (NCT04993755) qui teste le TPN-101 chez des personnes atteintes de SLA ou de DFT causées par des mutations du gène C9orf72. L'analyse a été réalisée après que tous les patients aient terminé la période de randomisation de six mois.

Comment le TPN-101 agit-il dans la SLA/DFT?

Dans la SLA et la DFT, on pense que l'accumulation toxique de certaines protéines à l'extérieur du noyau provoque l'activation de certains éléments transposables - des morceaux d'ADN viral incorporés dans l'ADN humain il y a des milliers d'années et capables de se déplacer dans différentes régions du génome.

Ces éléments transposables ne sont normalement pas actifs dans les cellules adultes saines. Lorsqu'ils sont activés, ils peuvent entraîner une perturbation génétique majeure, qui déclenche une réponse immunitaire antivirale dans les cellules et peut finalement entraîner la mort des cellules nerveuses.

Le TPN-101, connu sous le nom de censavudine, est conçu pour inhiber la transcriptase inverse LINE-1, une enzyme impliquée dans l'activation des éléments transposables, ce qui devrait atténuer l'inflammation et la neurodégénérescence dans la SLA et la DFT. 
Comme cette enzyme est plus active chez les personnes porteuses de mutations C9orf72, la cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la DFT, on pense que le TPN-101 leur sera utile.

L'essai de phase 2a en cours a été lancé en 2021 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du TPN-101 chez 42 adultes atteints de SLA ou de DFT associée à la mutation C9orf72.

Les participants ont d'abord été répartis au hasard pour recevoir 400 mg de TPN-101 ou un placebo, une fois par jour pendant 24 semaines, soit environ six mois. Ils ont ensuite pu passer à la partie ouverte de l'essai, où tous reçoivent TPN-101 pendant 24 semaines supplémentaires.

L'objectif principal de l'essai est de déterminer si le traitement est sûr et bien toléré. Les objectifs secondaires comprennent des mesures des propriétés pharmacologiques de TPN-101, ainsi que des changements dans les niveaux de biomarqueurs et dans la progression de la maladie.

Les résultats de l'analyse intermédiaire prédéfinie ont démontré que TPN-101 a eu un impact sur les biomarqueurs clés de la neurodégénérescence, de la neuroinflammation et de l'activation microgliale au cours des 24 premières semaines. Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau et on pense qu'elles participent à l'inflammation qui est à l'origine de la SLA.

La thérapie a également eu un effet sur la capacité vitale, une mesure de la fonction respiratoire qui est en corrélation avec la mortalité chez les patients atteints de SLA, selon la société.

"La mission fondatrice de Transposon était d'établir la preuve de concept chez l'homme que la dysrégulation des éléments rétrotransposables dans les maladies neurodégénératives telles que la PSP, la SLA et la maladie d'Alzheimer peut être traitée avec une nouvelle classe d'inhibiteurs de la transcriptase inverse LINE-1", a déclaré Eckard Weber, MD, fondateur et directeur de l'innovation de Transposon. "Les résultats obtenus avec TPN-101 montrent pour la première fois que les maladies neurodégénératives qui impliquent une dysrégulation de la LINE-1 peuvent être traitées avec un inhibiteur spécifique de cette nouvelle cible importante."

                                                                                                                          
Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: ALS News Today