Transposon kondigt definitieve resultaten aan van een Fase 2-studie met TPN-101 voor de behandeling van C9orf72-gerelateerde amyotrofische laterale sclerose en/of frontotemporale dementie

Behandeling met TPN-101 verminderde de snelheid van afname van vitale capaciteit met 50% in vergelijking met placebo na 24 weken, een objectieve ademhalingsmaatstaf die correleert met mortaliteit bij patiënten met ALS

Behandeling met TPN-101 toonde ook een vertraging van de ALS ziekteprogressie zoals gemeten door de ALSFRS-R globale klinische schaal4

TPN-101 had een verlagend effect op belangrijke biomarkers van neurodegeneratie en neuroinflammatie, waaronder NfL, NfH en IL-6

Een meta-analyse van de gecombineerde patiëntenpopulaties van de Fase 2 studies van het bedrijf in C9orf72-gerelateerde ALS/FTD en PSP toonde een statistisch significant NfL-verlagend effect van TPN-101

Transposon is van plan om TPN-101 door te laten stromen naar een Fase 3 registratiestudie voor C9orf72-gerelateerde-ALS

Transposon Therapeutics, een biotechnologiebedrijf dat een platform ontwikkelt van nieuwe, oraal toegediende therapieën voor de behandeling van neurodegeneratieve en verouderingsgerelateerde ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, kondigde de definitieve resultaten aan van haar Fase 2-studie met TPN-101 bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) en/of frontotemporale dementie (FTD) gerelateerd aan hexanucleotide herhalingsexpansie in het C9orf72-gen (C9orf72-gerelateerde ALS/FTD). De eindresultaten van deze studie bevestigden het uitstekende veiligheidsprofiel van TPN-101 en toonden klinische tekenen van ziektemodificerende effecten bij patiënten met deze aandoeningen, die overeenkomen met eerder gerapporteerde veiligheid en therapeutische activiteit bij patiënten met Progressieve Supranucleaire Parese (PSP). Deze bevindingen zijn consistent met TPN-101's vermindering van neuroinflammatie en neurodegeneratie door het blokkeren van de activiteit van LINE-1, een mens-specifiek retrotransposon dat niet langer adequaat onderdrukt wordt bij veel neurodegeneratieve aandoeningen en veroudering.

ALS is een progressieve en uniform fatale neurodegeneratieve ziekte met een gemiddelde overleving van twee tot drie jaar. Falen van de ademhaling is de meest voorkomende doodsoorzaak bij mensen met ALS. Vitale capaciteit (VC) is een objectieve maat voor de ademhalingsfunctie die correleert met mortaliteit bij deze patiënten. Na 24 weken hadden C9-ALS deelnemers die behandeld werden met TPN-101 ongeveer 50% minder achteruitgang in VC vergeleken met degenen die behandeld werden met placebo (LS gemiddelde verandering -8,4% vs -16,5%). Wanneer de deelnemers in de placebogroep tijdens de open-labelperiode werden overgeschakeld op TPN-101, was de afname in VC tijdens de volgende 24 weken (-7,2%) minder dan de helft van die tijdens de placeboperiode en vergelijkbaar met die in de oorspronkelijke TPN-101 groep tijdens de dubbelblinde periode. Over het geheel genomen waren de 48-weekse veranderingen in beide groepen lager dan verwacht op basis van het natuurlijke beloop in vergelijkbare studies.

De daling op de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) was vergelijkbaar tussen de TPN-101 en placebogroepen tijdens de 24 weken durende dubbelblinde periode (LS gemiddeld -7,2 punten vs -6,7). Tijdens de 24 weken durende open-label verlengingsperiode was de daling op de ALSFRS-R in de oorspronkelijke TPN-101 groep echter minder dan de helft van die tijdens de initiële periode van 24 weken en minder dan de helft van die van de placebogroep tijdens beide studieperioden. De daling in ALSFRS-R in de oorspronkelijke TPN-101 groep over de volledige 48 weken was ongeveer 40% minder dan verwacht op basis van gegevens over de natuurlijke evolutie, wat wijst op een globaal klinisch voordeel bij een langere behandeling.

"De effecten van TPN-101 op meerdere belangrijke eindpunten in deze studie zijn bemoedigend en betekenen een belangrijke stap voorwaarts in het vinden van een potentiële behandeling voor deze ernstige ziekte," zei Merit Cudkowicz, M.D., voorzitster van de afdeling Neurologie van het Massachusetts General Hospital, Julieanne Dorn professor Neurologie aan de Harvard Medical School, en hoofdonderzoekster in de Fase 2 studie van TPN-101 voor C9orf72-gerelateerde ALS/FTD. "Ik kijk ernaar uit om de ontwikkeling van TPN-101 te bevorderen en wat dat zou kunnen betekenen voor mensen die leven met C9-ALS."

Bij deelnemers met C9-ALS hadden degenen die behandeld werden met TPN-101 lagere niveaus van neurofilament lichte keten (NfL) vergeleken met placebo aan het einde van de dubbelblinde periode. NfL is de primaire biomarker van neurodegeneratie en de NfL-resultaten op zowel week 24 als week 48 zijn consistent met de bevindingen van de Fase 2-studie van TPN-101 voor de behandeling van PSP. TPN-101 had ook verlagende effecten op andere biomarkers van neurodegeneratie en neuroinflammatie, waaronder neurofilament heavy chain (NfH), interleukine 6 (IL-6), neopterine en osteopontine.

Een meta-analyse van de gecombineerde C9-ALS en PSP populaties van de twee Fase 2 studies van TPN-101 toonde een statistisch significant NfL-verlagend effect van TPN-101 versus placebo op week 24 (p = 0,034). De consistentie van biomarker- verbeteringen in deze twee studies waarin patiënten met verschillende klinische aandoeningen werden geëvalueerd, ondersteunt de behandelingshypothese dat deze ziekten een gemeenschappelijke LINE-1-gerelateerde pathofysiologie delen.

"Vandaag zijn er zeer beperkte behandelingsmogelijkheden voor ALS-patiënten en op basis van deze resultaten, die aantonen dat patiënten die behandeld worden met TPN-101 impactvolle voordelen ervaren op meerdere functionele en biomarkermaatstaven, zijn we van plan om TPN-101 snel te laten doorstromen naar een Fase 3 registratiestudie voor de behandeling van C9-ALS," zei Dennis Podlesak, voorzitter en Chief Executive Officer van Transposon. "Naast ALS willen we TPN-101 ook verder ontwikkelen voor de behandeling van PSP, de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve en auto-immuunziekten met als doel nieuwe en innovatieve therapieën te ontwikkelen die het leven van mensen die vechten tegen deze verwoestende ziekten aanzienlijk kunnen verbeteren."

Transposon is van plan om gedetailleerde gegevens van deze studie te presenteren op komende wetenschappelijke bijeenkomsten.

Over de Fase 2 studie in C9orf72-gerelateerde ALS/FTD

De Fase 2 studie in C9orf72-gerelateerde ALS/FTD is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallelle groep studie met twee armen met een open-label behandelingsfase bij patiënten met C9orf72-gerelateerde ALS en/of FTD. Deelnemers (n=42) werden gerandomiseerd om dagelijkse doses van 400 mg TPN-101 of placebo te ontvangen. De studie omvat een screeningperiode van zes weken, een dubbelblinde behandelingsperiode van 24 weken, een open label behandelingsperiode van 24 weken en een follow-up bezoek vier weken na de behandeling. Alle fasen van het onderzoek, inclusief de 24 weken durende open-label behandelingsperiode, zijn afgerond. Meer informatie over de studie is beschikbaar op ClinicalTrials.gov.

Over TPN-101

TPN-101 remt specifiek het LINE-1 reverse transcriptase dat de replicatie van LINE-1 bevordert. LINE-1 elementen zijn een klasse van retrotransposeerbare elementen die bij mensen uniek in staat zijn om te repliceren en zich te verplaatsen naar nieuwe locaties in het genoom. Wanneer dit proces ontregeld raakt, stimuleert LINE-1 reverse transcriptase de overproductie van LINE-1 DNA, wat aangeboren immuunreacties in gang zet die bijdragen aan neurodegeneratieve, auto-immuun- en verouderingsgerelateerde ziektepathologie.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                          
Bron: Transposon Therapeutics