Transposon annonce les résultats finaux d'une étude de phase 2 sur le TPN-101 pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique et/ou de la démence frontotemporale liées à C9orf72

Le traitement par TPN-101 a réduit le taux de déclin de la capacité vitale de 50% par rapport au placebo après 24 semaines, une mesure respiratoire objective qui est en corrélation avec la mortalité chez les patients atteints de SLA

Le traitement par TPN-101 a également montré un ralentissement de la progression de la SLA, mesurée par l'échelle clinique globale ALSFRS-R

Le TPN-101 a eu des effets réducteurs sur des biomarqueurs clés de la neurodégénérescence et de la neuroinflammation, notamment NfL, NfH et IL-6

La méta-analyse des populations de patients combinées des études de phase 2 de la société dans la SLA/FTD liée à C9orf72 et dans la PSP a montré un effet statistiquement significatif de réduction de la NfL par TPN-101

Transposon prévoit d'avancer TPN-101 dans une étude d'enregistrement de phase 3 pour la SLA liée à C9orf72

Transposon Therapeutics, une société de biotechnologie qui développe une plateforme de nouvelles thérapies administrées par voie orale pour le traitement des maladies neurodégénératives et liées au vieillissement, y compris la maladie d'Alzheimer, a annoncé les résultats finaux de son étude de phase 2 sur le TPN-101 chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et/ou de démence frontotemporale (DFT) liée à l'expansion de répétitions hexanucléotidiques dans le gène C9orf72 (SLA/DFT liée à C9orf72. Les résultats finaux de cette étude ont confirmé l'excellent profil de sécurité de TPN-101 et ont montré des signes cliniques d'effets modificateurs de la maladie chez les patients atteints de ces troubles, qui s'alignent sur la sécurité et l'activité thérapeutique précédemment rapportées chez les patients atteints de paralysie supranucléaire progressive (PSP). Ces résultats sont cohérents avec la réduction par TPN-101 de la neuroinflammation et de la neurodégénérescence en bloquant l'activité de LINE-1, un rétrotransposon spécifique à l'homme qui n'est plus supprimé de manière adéquate dans de nombreux troubles neurodégénératifs et dans le vieillissement.

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive et uniformément mortelle, avec une survie moyenne de deux à trois ans. L'insuffisance respiratoire est la cause la plus fréquente de décès chez les personnes atteintes de SLA. La capacité vitale (CV) est une mesure objective de la fonction respiratoire qui est en corrélation avec la mortalité chez ces patients. Après 24 semaines, les participants atteints de la SLA C9 traités avec TPN-101 ont vu leur capacité vitale diminuer d'environ 50% par rapport à ceux traités avec le placebo (changement moyen de la LS -8,4% contre -16,5%). Lorsque les participants du groupe placebo sont passés à TPN-101 au cours de la période ouverte, le déclin de la CV au cours des 24 semaines suivantes (-7,2%) était inférieur à la moitié de celui observé sous placebo et comparable à celui observé dans le groupe TPN-101 d'origine au cours de la période en double aveugle. Dans l'ensemble, les changements observés après 48 semaines dans les deux groupes étaient inférieurs à ce qui était attendu sur la base de l'histoire naturelle dans des populations d'étude similaires.

La baisse de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R) a été comparable entre le groupe TPN-101 et le groupe placebo pendant la période de 24 semaines en double aveugle (LS moyenne -7,2 points vs -6,7). Cependant, au cours de la période d'extension ouverte de 24 semaines, la baisse de l'ALSFRS-R dans le groupe TPN-101 initial a été inférieure à la moitié de celle observée au cours de la période initiale de 24 semaines et inférieure à la moitié de celle observée dans le groupe placebo au cours des deux périodes de l'étude. Le déclin de l'ALSFRS-R dans le groupe TPN-101 original sur l'ensemble des 48 semaines était d'environ 40% inférieur à ce qui était attendu sur la base des données de l'histoire naturelle, ce qui indique un bénéfice clinique global avec un traitement plus long.

"Les effets du TPN-101 sur plusieurs paramètres clés de cette étude sont encourageants et représentent une étape importante dans la recherche d'un traitement potentiel pour cette maladie grave", a déclaré Merit Cudkowicz, M.D., présidente du département de neurologie du Massachusetts General Hospital, professeur de neurologie Julieanne Dorn à la Harvard Medical School, et chercheuse principale dans l'étude de phase 2 du TPN-101 pour la SLA et la FTD liées à la protéine C9orf72. "J'ai hâte de faire progresser le développement de TPN-101 et de voir ce que cela pourrait signifier pour les personnes atteintes de la SLA-C9.

Chez les participants atteints de la SLA-C9, ceux traités par TPN-101 présentaient des taux plus faibles de chaîne légère des neurofilaments (NfL) par rapport au placebo à la fin de la période en double aveugle. La NfL est le principal biomarqueur de la neurodégénérescence, et les résultats de la NfL aux semaines 24 et 48 sont cohérents avec les résultats de l'étude de phase 2 de la société sur TPN-101 pour le traitement de la PSP. TPN-101 a également eu des effets réducteurs sur d'autres biomarqueurs de la neurodégénérescence et de la neuroinflammation, y compris la chaîne lourde du neurofilament (NfH), l'interleukine 6 (IL-6), la néoptérine et l'ostéopontine.

Une méta-analyse des populations combinées C9-ALS et PSP des deux études de phase 2 de TPN-101 a montré un effet d'abaissement de la NfL statistiquement significatif de TPN-101 par rapport au placebo à la semaine 24 (p = 0,034). La cohérence des améliorations des biomarqueurs dans ces deux études évaluant des patients présentant des conditions cliniques différentes soutient l'hypothèse de traitement selon laquelle ces maladies partagent une physiopathologie commune liée à LINE-1.

"Aujourd'hui, les options thérapeutiques pour les patients atteints de SLA sont très limitées et, sur la base de ces résultats qui montrent que les patients traités avec TPN-101 bénéficient d'avantages significatifs sur de multiples mesures fonctionnelles et biomarqueurs, nous prévoyons d'avancer rapidement TPN-101 dans une étude d'enregistrement de phase 3 pour le traitement de la C9-ALS", a déclaré Dennis Podlesak, président-directeur général de Transposon. "Outre la SLA, nous nous engageons à faire progresser le TPN-101 pour le traitement de la PSP, de la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles neurodégénératifs et auto-immuns, dans le but de fournir des thérapies nouvelles et innovantes susceptibles d'améliorer de manière significative la vie de ceux qui luttent contre ces maladies dévastatrices."

Transposon a l'intention de présenter les données détaillées de cette étude lors de prochaines réunions scientifiques.

A propos de l'étude de phase 2 sur la SLA/DFT liée à C9orf72

L'étude de phase 2 sur la SLA et la DFT liées à C9orf72 est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, à deux bras, avec une phase de traitement ouverte chez des patients atteints de SLA et/ou de DFT liées à C9orf72. Les participants (n=42) ont été randomisés pour recevoir des doses quotidiennes de 400 mg de TPN-101 ou un placebo. L'étude comprend une période de sélection de six semaines, une période de traitement en double aveugle de 24 semaines, une période de traitement en ouvert de 24 semaines et une visite de suivi quatre semaines après le traitement. Toutes les phases de l'étude, y compris la période de traitement en ouvert de 24 semaines, sont terminées. De plus amples informations sur l'étude sont disponibles sur le site ClinicalTrials.gov.

A propos de TPN-101

Le TPN-101 inhibe spécifiquement la transcriptase inverse LINE-1 qui favorise la réplication des éléments LINE-1. Les éléments LINE-1 sont une classe d'éléments rétrotransposables qui, chez l'homme, ont la capacité unique de se répliquer et de se déplacer vers de nouveaux emplacements dans le génome. Lorsque ce processus est déréglé, la transcriptase inverse LINE-1 entraîne une surproduction d'ADN LINE-1, déclenchant des réponses immunitaires innées qui contribuent à la pathologie neurodégénérative, auto-immune et liée au vieillissement.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                      
Source: Transposon Therapeutics