Twee ALS-behandelingen die werden geïdentificeerd tijdens HEALEY zijn klaar voor fase 3-onderzoek

27-04-2023

Twee andere potentiële geneesmiddelen bleken ongeschikt voor verder onderzoek

Het HEALEY-platform voor klinisch onderzoek ging bijna drie jaar geleden van start en tot nog toe werden twee veelbelovende experimentele ALS-behandelingen geïdentificeerd.

Deze behandelingen — CNM-Au8 en pridopidine — zijn klaar voor fase 3. Twee andere middelen werden geschrapt.

“Sinds de start in 2020 schrapten we inderdaad twee middelen en gaan er twee andere naar fase 3”, zegt Sabrina Paganoni, MD, PhD, die arts en wetenschapper is aan het Massachusetts General Hospital (MGH) en mee aan het hoofd staat van het onderzoek.

Paganoni presenteerde de bevindingen deze week op de Jaarlijkse Bijeenkomst van de American Academy of Neurology (AAN) 2023. Haar mondelinge bijdrage droeg de titel ‘Results from the First Four Regimens of the HEALEY ALS Platform Trial’ (‘Resultaten van de eerste vier middelen die werden onderzocht tijdens HEALEY’).

Het HEALEY-platform (NCT04297683), met aan het roer het Sean M. Healey & AMG Center for ALS aan het MGH, wil meerdere potentiële ALS-therapieën tegelijkertijd onderzoeken, een kosten- en tijdbesparende benadering.

“Platformonderzoek vormt een nieuwe benadering van onderzoekontwerp. Aan de hand van een gemeenschappelijke infrastructuur, een platform, willen we geneesmiddelen sneller en doeltreffender ontwikkelen”, zegt Paganoni. Ze voegt hieraan toe dat deze aanpak voorheen nog niet werd uitgeprobeerd bij ALS-onderzoek, maar tijd-, kosten- en middelenbesparend is gebleken bij kankeronderzoek.

“Het is het geknipte moment voor een dergelijk ALS-platform. Er staan namelijk heel wat middelen op stapel en ondernemingen willen die zo doeltreffend mogelijk ontwikkelen”, aldus Paganoni.

Bij de opstart van HEALEY gooide COVID-19 roet in het eten. “U kunt zich voorstellen wat een domper dit was, maar het kon het ALS-onderzoek uiteindelijk geen stokken in de wielen steken”, zegt Paganoni. “Integendeel, we blijven maar groeien en het aantal inschrijvingen is fenomenaal.”

Deelnemen aan HEALEY

Er zijn voldoende deelnemers gerekruteerd voor vijf potentiële therapieën: zilucoplan, verdiperstat, CNM-Au8, pridopidine, en SLS-005. Het zesde onderdeel onderzoekt ABBV-CLS-7262 en begon vorige maand deelnemers te ronselen. De studie naar DNL343 gaat later dit jaar van start.

De patiënten kunnen het onderdeel waaraan ze deelnemen niet zelf kiezen. Ze worden willekeurig aan een onderdeel toegewezen.

“Bij de start van ons platformonderzoek konden veel mensen moeilijk geloven dat patiënten zich willekeurig lieten toewijzen aan een behandeling, maar de patiënten zijn als dusdanig enthousiast over vernieuwend onderzoek”, zegt Paganoni. Volgens haar was er trouwens ook een enthousiaste respons van de potentiële sites. In de VS nemen meer dan 70 klinieken deel aan HEALEY.

Paganoni’s presentatie behandelde de eerste vier behandelingsonderdelen: respectievelijk zilucoplan, verdiperstat, CNM-Au8, en pridopidine.

In elk onderdeel krijgen de meeste deelnemers de behandeling en slechts enkelen een placebo. Omdat de rekruteringscriteria voor alle onderdelen dezelfde zijn, zijn ook alle gegevens van de patiënten in de verschillende onderdelen vergelijkbaar.

Bij elk onderdeel wordt voornamelijk het effect nagegaan op de overlevingsduur en het ziekteverloop. Dit wordt na zes maanden gemeten aan de hand van de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R).

Er wordt ook regelmatig nagegaan of het nog zin heeft door te gaan met het onderdeel. Aan de hand van statistische tests wordt dan onderzocht of de behandeling enige baat kan hebben voor de patiënt.

Tegenvallende resultaten met zilucoplan en verdiperstat

Het eerste behandelingsonderdeel, dat zilucoplan onderzocht, werd voortijdig beëindigd toen uit analyses bleek dat de patiënt er nauwelijks baat bij had.
“Een tegenvaller, dat wel, maar ook een bewijs van de efficiëntie van onze methode, die het mogelijk maakt inefficiënte geneesmiddelen vroegtijdig van de onderzoeklijst te schrappen. Daar sparen we maanden kostbare onderzoektijd mee uit”, zegt Paganoni.
Ook verdiperstat, dat in het tweede onderdeel werd onderzocht, werd van de lijst geschrapt toen bleek dat het ALS niet afdoende kon afremmen.

De resultaten van het derde en vierde onderdeel waren dan weer veelbelovend.

CNM0Au8 en pridopidine naar fase 3

De gegevens over het derde onderdeel, dat CNM-Au8 onderzocht, wezen uit dat een dagelijkse dosis van 30 mg het overlijdensrisico significant reduceerde en het gecombineerde risico op overlijden of permanente geassisteerde ventilatie met liefst 90% en meer deed afnemen. Recente analyses suggereren bovendien dat CNM-Au8 de klinische afname vertraagt. De behandeling is speciaal ontworpen om de energieproductie in het zenuwstelsel op te drijven.

Langetermijngegevens van het fase 2-onderzoek RESCUE-ALS (NCT04098406) en de bijbehorende open-labelextensie (NCT05299658), wezen erop dat een vroegtijdige behandeling met CNM-Au8 de ziektevoortgang kan vertragen en het overlijdensrisico kan doen afnemen. Ook de bevindingen op basis van vroeg klinisch onderzoek naar CNM-Au8 en de uitwerking ervan op multiple sclerose (MS) waren hoopgevend.

“We beschikken over steeds meer bewijs dat CNM-Au8 doeltreffend werkt tegen een groot aantal neurodegeneratieve ziekten, zoals ALS en MS. Het middel vormt een potentiële behandelingsoptie met een innovatief en complementair actiemechanisme”, stelt Rob Etherington, voorzitter en CEO van Clene Nanomedicine, dat CNM-Au8 ontwikkelt, in een persbericht van de onderneming.

In het vierde onderdeel had pridopidine globaal gezien geen significant effect op de ALSFRS-R-scores of de overlevingsresultaten. Wel werden hoopgevende trends vastgesteld bij patiënten met een snel vorderend ziektebeeld in een vroeg stadium.

Uit een vooraf bepaalde analyse bleek ook dat pridopidine significant betere scores opleverde voor objectieve maatstaven van de spraakfunctie.

“In het licht van het actiemechanisme van pridopidine was dit een bijzonder interessante vaststelling”, aldus Paganoni, omdat wordt aangenomen dat de therapie inwerkt op een bepaald eiwittype dat de mond- en keelfuncties reguleert.

Bovendien meldde Prilenia Therapeutics, dat pridopidine ontwikkelt, onlangs dat een fase 3-studie naar pridopidine met betrekking tot de ziekte van Huntington (HD) positieve resultaten opleverde.

“De resultaten van pridopidine voor de behandeling van ALS verdienen verder te worden geëxploreerd”, zegt Merit Cudkowicz, MD, hoofdonderzoeker van HEALEY, in een persbericht van Prilenia.

“Vooral de impact van pridopidine op beoordelaar-onafhankelijke spraakmaatstaven sprong in het oog … Spraak is een klinisch bijzonder relevant eindpunt in ALS-studies. Meer dan 80 percent van ALS-patiënten krijgt vroeg of laat last van spraakhinder, wat een serieuze domper plaatst op hun levenskwaliteit”, aldus nog Cudkowicz, die tevens directeur is van het Healey & AMG Center en hoofd Neurologie aan het MGH.

Voor de CNM-Au8- en pridopidine-onderdelen worden nog steeds langetermijngegevens gesprokkeld. Zowel Clene als Prilenia plannen fase 3-ALS-onderzoek voor hun respectievelijke behandelingen.

“Clene verwacht belangrijke nieuwe biomerkergegevens uit de dubbelblinde en open-labelperiodes van het HEALEY ALS Platform Trial … Op basis daarvan kunnen we onze strategie omtrent een regelgevende aanvraag uitstippelen”, zegt Etherington. “Parallel hiermee plant Clene in het derde kwartaal van 2023 een bijeenkomst met het FDA over het einde van fase 2 en over het te volgen regelgevende traject voor CNM-Au8 als behandeling tegen ALS.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today 
 

Share