Traitements SLA ID’D à HEALEY se dirigent vers tests Phase 3

Les tests ont été exclus pour deux autres médicaments potentiels

Cela fait près de trois ans que l'essai clinique de la plateforme HEALEY a commencé et, jusqu'à présent, deux traitements expérimentaux prometteurs pour la SLA ont été identifiés.

Les deux médicaments potentiels - CNM-Au8 et pridopidine - se dirigent vers les tests cliniques de phase 3, tandis que les tests ont été exclus pour deux autres.

"Depuis notre lancement à l'été 2020, nous avons eu deux décisions d'interdiction et déplacé deux médicaments vers les tests de phase 3", a déclaré Sabrina Paganoni, MD, PhD, médecin-chercheuse au Massachusetts General Hospital (MGH) et le co-investigateur principal de l'essai.

Paganoni a discuté des résultats lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Academy of Neurology (AAN) de cette semaine dans la présentation orale, "Résultats des quatre premiers régimes de l'essai de la plate-forme HEALEY ALS".

La plateforme HEALEY (NCT04297683), dirigée par le Sean M. Healey & AMG Center for ALS au MGH, a l'intention de tester simultanément plusieurs thérapies potentielles pour la SLA, une approche qui peut aider à réduire le coût et le temps associés au développement de médicaments.

« Un essai sur plateforme est une nouvelle approche de la conception des essais. L'objectif des essais de plate-forme est de développer de nouveaux médicaments plus rapidement et plus efficacement, et nous le faisons en utilisant une infrastructure ou une plate-forme commune », a déclaré Paganoni, notant que l'approche de la plate-forme n'a pas été essayée auparavant dans la SLA, mais a conduit à « des économies à tous les niveaux », y compris en temps, en argent et en ressources pour les patients dans les études sur le cancer.

"C'est le moment idéal pour un essai de plate-forme dans la SLA, car comme jamais auparavant, nous avons un pipeline de médicaments très robuste et en croissance et les entreprises recherchent des moyens de développer leurs médicaments plus efficacement", a déclaré Paganoni.

HEALEY a rencontré des obstacles peu après son lancement en raison de la pandémie de COVID-19. "Comme vous pouvez l'imaginer, c'était difficile car c'était au tout début de la pandémie, mais le COVID n'a pas arrêté les essais sur la SLA", a déclaré Paganoni. "En fait, nous avons continué de croître et avons connu d'excellents taux d'inscription."

Participation dans l’essai HEALEY 

L'inscription est terminée pour cinq thérapies potentielles, y compris le zilucoplan, le verdiperstat, le CNM-Au8, la pridopidine et le SLS-005. Le sixième bras d'essai testant ABBV-CLS-7262 a commencé à s'inscrire le mois dernier et le bras DNL343 devrait commencer plus tard cette année.

Les patients qui s'inscrivent à l'essai ne choisissent pas le bras de traitement auquel ils participeront. Ils sont assignés au hasard à l'un des bras qui s'enrôle au moment où ils se joignent.

"Lorsque nous avons commencé l'essai, les gens nous ont demandé : "Les patients voudront-ils s'inscrire à un nouveau type d'essai, un essai sur plateforme, où ils ne pourront pas choisir le médicament auquel ils seront assignés ?" Et la réponse à cette question est un oui catégorique. Les patients sont impatients d'apprendre et de participer à des recherches innovantes », a déclaré Paganoni, ajoutant que les sites d'essai étaient également impatients de se joindre. Plus de 70 cliniques à travers les États-Unis participent à HEALEY.

La présentation de Paganoni a couvert les données des quatre premiers bras de traitement, testant respectivement les thérapies expérimentales zilucoplan, verdiperstat, CNM-Au8 et pridopidine.

Dans chaque bras de traitement, la plupart des participants ont reçu le médicament expérimental tandis que quelques-uns ont reçu un placebo. Étant donné que chaque bras de traitement utilise les mêmes critères d'éligibilité, les données des patients ayant reçu chaque traitement peuvent être comparées aux données de ceux ayant reçu un placebo dans tous les bras de l'étude.

L'objectif principal de chaque bras de traitement est de comparer l'effet sur la survie et la progression de la maladie, tel que mesuré par l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de l'ALS (ALSFRS-R), après six mois.

Les chercheurs ont également régulièrement effectué des analyses intermédiaires pour tester la futilité - en d'autres termes, des tests statistiques basés sur les données disponibles pour vérifier s'il y avait une probabilité raisonnable que la thérapie puisse apporter un bénéfice aux patients.

Déception avec zilucoplan, verdiperstat

Le premier bras de traitement pour le zilucoplan s'est terminé tôt après que des analyses de futilité aient montré qu'il était peu probable qu'il soit bénéfique.

"Bien que cela ait été décevant, cela a en quelque sorte atteint les objectifs de l'essai, qui est vraiment d'éliminer rapidement les médicaments. Nous avons donc pu mettre fin à ce régime plus tôt, économisant ainsi des mois d'activités opérationnelles », a déclaré Paganoni.

Les données du deuxième bras ont montré que le verdiperstat n'a pas réussi à ralentir de manière significative la progression de la SLA et ce bras a également été interrompu.

Les résultats des troisième et quatrième bras d'essai ont cependant été plus prometteurs..

CNM0Au8 et la pridopidine passent aux tests de phase 3

Les données du troisième groupe ont suggéré que le CNM-Au8, à une dose quotidienne de 30 mg, réduisait de manière significative le risque de décès et le risque combiné de décès ou de ventilation assistée permanente de plus de 90 %. Des analyses récentes ont également suggéré que CNM-Au8 a retardé l'aggravation clinique. Le traitement est conçu pour stimuler la production d'énergie dans le système nerveux.

Les données à long terme d'un essai de phase 2 distinct, RESCUE-ALS (NCT04098406) et son extension en ouvert (NCT05299658), ont indiqué qu'un traitement précoce par CNM-Au8 peut ralentir la progression de la maladie et réduire le risque de décès. Les résultats des premiers essais cliniques de CNM-Au8 dans la sclérose en plaques (SEP) sont également prometteurs.

"Avec cet ensemble croissant de preuves, nous sommes de plus en plus convaincus que CNM-Au8 a un effet sur les maladies neurodégénératives, telles que la SLA et la SEP, offrant une option de traitement potentielle avec un mécanisme d'action nouveau et complémentaire pour la communauté des patients", Rob Etherington , président et chef de la direction du développeur de CNM-Au8, Clene Nanomedicine, a déclaré dans un communiqué de presse de la société.

Dans le quatrième bras, la pridopidine n'a pas montré d'effet sur les scores ALSFRS-R ni sur les résultats de survie dans l'ensemble du groupe, mais des tendances prometteuses ont été observées chez les patients atteints d'une maladie précoce et évoluant rapidement.

La pridopidine a également amélioré de manière significative les mesures objectives de la fonction de la parole dans une analyse pré-spécifiée.

"Cela nous intéressait beaucoup en raison du mécanisme d'action de la pridopidine", a déclaré Paganoni, notant que la thérapie est censée agir sur un type de protéine impliquée dans la régulation des fonctions de la bouche et de la gorge.

Le développeur de Pridopidine, Prilenia Therapeutics a récemment annoncé des données positives d'une étude de phase 3 testant la pridopidine dans la maladie de Huntington (MH).

"La pridopidine a montré des résultats encourageants pour le traitement potentiel de la SLA qui méritent une exploration plus approfondie", a déclaré Merit Cudkowicz, MD, chercheur principal de l'essai HEALEY, dans un communiqué de presse de Prilenia.

"L'impact de la pridopidine sur les mesures de la parole indépendantes de l'évaluateur était particulièrement notable... La parole est un critère d'évaluation cliniquement pertinent dans les études sur la SLA et plus de 80 % des patients atteints de SLA souffrent de troubles de la parole, ce qui est significatif pour leur qualité de vie », a déclaré Cudkowicz, directeur du Healey & AMG Center et chef du département de neurologie à l'HGM.

Les bras CNM-Au8 et pridopidine collectent encore des données à plus long terme. Clene travaille au lancement d'une étude de phase 3 sur CNM-Au8 et Prilenia explore les tests ALS de phase 3 sur la pridopidine.

"Clene attend maintenant de nouvelles données importantes sur les biomarqueurs des périodes en double aveugle et en ouvert de l'essai de la plate-forme HEALEY ALS... Ces données aideront à déterminer notre stratégie de dépôt réglementaire", a déclaré Etherington. "En parallèle, Clene prévoit de rencontrer la FDA lors d'une réunion de fin de phase 2 au cours du troisième trimestre 2023 pour discuter de la voie réglementaire à suivre pour CNM-Au8 dans la SLA."

Traduction: Eric Kisbulck
Source : SLA News Today