Van hiPSC afgeleide motorneuronen bij sporadische ALS vertonen axonale gebreken die verband houden met gewijzigde axonale richtinggevende trajecten

Lisha Ye, Katarina Stoklund Dittlau, Adria Sicart, Rekin'’s Janky, Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch

Hoofdpunten

•    Modellen van sporadische ALS kunnen effectief worden gebaseerd op hiPSC-technologie.
•    Motorneuronen die getroffen zijn door sporadische ALS vertonen al vroeg axonale gebreken.
•    Transcriptomica onthullen storingen in trajecten die verband houden met axonale regeneratie en richtinggeving.

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een slopende neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door het selectief en progressief afsterven van motorneuronen. Dit leidt gaandeweg tot verlamming en binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose tot de dood. Over de exacte onderliggende pathogene mechanismen tasten we in het duister. Dit geldt in het bijzonder voor sporadische ALS (sALS), ofwel 90% van de gevallen. Een model vormgeven van de sporadische vorm van de ziekte is namelijk uiterst moeilijk. We gebruikten motorneuronen die waren afgeleid van menselijk geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC), die we verkregen bij sALS-patiënten, om de vroege stadia van de ziektemechanismen te onderzoeken. Het vroegste fenotype dat we te zien kregen, betrof ernstige axonale gebreken, waaronder verstoord axonaal transport, defectieve axonale uitgroei en een beknotting van het aantal neuromusculaire verbindingspunten. Transcriptomische profiling bracht significante deregulering van de axonale trajecten aan het licht, met een hogere regulering van specifieke axonale regeneratieremmende genen, zoals EphA4 en DCC in sALS-motorneuronen. Onze bevindingen suggereren dat de deregulering van axonale richtinggevende trajecten bedraagt tot axonale storingen en dat dit een sleutelrol zou kunnen spelen bij de pathogenese van sALS.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Neurobiology of Disease, volume 206, maart 2025