Les motoneurones dérivés de CSPih (cellules souches pluripotentes induites humaines) provenant de SLA sporadique présentent des défauts axonaux liés à une altération des voies de guidage des axones

Lisha Ye, Katarina Stoklund Dittlau, Adria Sicart, Rekin'’s Janky, Philip Van Damme, Ludo Van Den Bosch

Points principaux

•    La SLA sporadique peut être modélisée efficacement en utilisant la technologie hiPSC.
•    De profondes anomalies axonales précoces sont observées dans les motoneurones de la SLA sporadique.
•    La transcriptomique révèle des perturbations dans les voies liées à la régénération et au guidage des axones.

Abstract

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice caractérisée par la perte sélective et progressive de neurones moteurs, entraînant une paralysie graduelle et le décès dans les 2 à 5 ans suivant le diagnostic. Le(s) mécanisme(s) pathogène(s) sous-jacent(s) exact(s) reste(nt) peu connus. C'est particulièrement le cas pour la SLA sporadique (SLAs), qui représente 90 % des cas, car il est extrêmement difficile de modéliser une maladie sporadique. 

Nous avons utilisé des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPih) provenant de patients atteints de SLA, pour étudier les mécanismes précoces de la maladie. Le phénotype le plus précoce que nous ayons observé était des défauts axonaux profonds, notamment une altération du transport axonal, une croissance axonale anormale et une formation réduite des jonctions neuromusculaires.

Le profilage transcriptomique a révélé un dérèglement important des voies de guidage axonal, avec une régulation à la hausse des gènes spécifiques inhibiteurs de la régénération axonale, tels que EphA4 et DCC dans les motoneurones provenant de l’ALSs. Nos résultats suggèrent que la dérégulation des voies de guidage axonal contribue aux défauts axonaux et qu'elle pourrait jouer un rôle crucial dans la pathogenèse de l’ALS sporadique.

Traduction : V. Berlaimont 

Source: Neurobiology of Disease, volume 206, March 2025