Verslag infosessie onderzoek en studies bij ALS 16-09-2024

Het stimuleren en opvolgen van de zoektocht naar effectieve therapieën voor ALS staat met stip op één op het prioriteitenlijstje van de ALS Liga. In dat kader hebben we maandelijks overleg met Prof. Ludo Van Den Bosch (Lab. Neurobiologie, KU Leuven/VIB) en Prof. Philip Van Damme (Dienst Neurologie, UZ Leuven). Ook nemen we geregeld deel aan internationale symposia, zoals ENCALS 2024.

Een ideaal moment om op maandagnamiddag 16 september 2024, van 13u00 tot 15u00 een infosessie in onze kantoren aan de Vaartkom 17 in Leuven te organiseren rond de stand van zaken in  onderzoek en studies bij ALS, vonden we.

Hoe onderzoekers daartoe komen, welke klinische studies er lopen en welke uitdagingen er daarbij nog zijn, werd ons haarfijn gepresenteerd door beide Professoren. 

Prof. Ludo Van Den Bosch is hoofd van het Lab. Neurobiologie verbonden aan KU Leuven en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). Hij belichte uitvoerig de verschillende pistes in het fundamenteel onderzoek die zijn team jonge internationale onderzoekers volgen om de biologie van ALS te begrijpen. Door het ontrafelen van de onderliggende biologische mechanismen van ALS identificeren zij therapeutische doelwitten, die vervolgens klinisch vertaald kunnen worden.

In de eerste plaats bestuderen ze daarbij de genetische oorzaken van ALS. Deze zijn momenteel voor 80% van de familiale ALS gevallen gekend. 

De eerste doorbraak was de ontdekking in 1993 dat mutaties in het SOD1 gen tot ALS kan leiden. We leerden dat de stamboom en het DNA van een Vlaamse familie daarbij mee aan de basis lag. Dertig jaar later heeft het farmabedrijf Biogen vandaag op basis van antisense oligonucleotiden (ASO) technologie een door de regelgevende instanties FDA en EMA goedgekeurde efficiënte therapie tegen SOD1-ALS ontwikkeld onder de naam Tofersen/QALSODY.

Sindsdien zijn mede door het internationale project MinE een grote reeks bijkomende ziekte uitlokkende mutaties in genen ontdekt waarvan de belangrijkste C9orf72, TDP-43 en FUS zijn.

Het Lab. Neurobiologie ontwikkelt ook verschillende modellen, gaande van in vitro onderzoek in cellijnen, over fruitvliegjes en zebravissen, knaagdieren, en patiëntmateriaal. In deze modellen worden mutante menselijke genen ingebracht, wat ALS uitlokt en toelaat om het ziekteproces in het laboratorium in detail te bestuderen.

Een belangrijke technologische evolutie daarbij is het aanwenden van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) verkregen uit huidbiopsieën van patiënten. Uit dergelijke iPSCs kunnen in het laboratorium de belangrijkste celtypes die een rol spelen in ALS worden afgeleid, waaronder de hoodrolspelers motorneuronen en spieren. Het was fascinerend om zien dat in een co-cultuur model de biologische interactie kan worden nagebootst tussen motorneuronen en spiercellen, waarbij werd aangetoond dat er bij ALS een groot verlies is van de aanhechtingspunten van motorneuronen op spieren, de zgn. neuromusculaire juncties. Het verlies van contact tussen de motorneuronen en spieren is de eerste stap tijdens het ALS ziekteproces. Binnen in de lange uitlopers van de motorneuronen wordt daarbij verminderd transport van celorganellen , bv van de ‘energiefabriekjes’ mitochondriën, vastgesteld. Het Lab. Neurobiologie identificeerde een klasse van moleculen (verbeterde HDAC6 inhibitoren) die het verminderd transport van celorganellen en het verlies van neuromusculaire juncties bij ALS kan terugdraaien. Op basis van hun fundamenteel onderzoek werd in 2019 het Leuvense biotechbedrijf Augustine Therapeutics opgericht dat deze verbeterde HDAC6 inhibitoren verder ontwikkelt. Alles staat dus in de steigers om een potentiële ALS therapie van eigen bodem te testen.

Vragen na afloop van deze presentatie:

•    Sommige medicatie wordt in klinische studies enkel op mannen getest. Is deze dan ook betrouwbaar voor vrouwen?
Prof. Van Den Bosch: Het lijkt ogenschijnlijk wat bizar om een bepaalde molecule enkel in mannen te testen, maar daar is ongetwijfeld een gegronde reden voor. In het laboratoriumonderzoek naar ALS doen we eigenlijk het omgekeerde. Daar gebruiken we bijvoorbeeld uitsluitend vrouwelijke mutante SOD1-ALS muizen.
Prof. Van Den Bosch lichtte ook toe dat er in het ALS laboratoriumonderzoek behoorlijke variatie wordt gezien tussen bestudeerde stalen van patiënten. Een “personalised medicine” aanpak dringt zich op waarbij de juiste therapie aan de juiste patiënt zal moeten worden gegeven. 

•    Tussen de ontdekking van mutaties in het SOD1 gen als een oorzaak van ALS, en het beschikbaar komen van QALSODY/Tofersen zit 30 jaar. Kan het ontwikkelen van een effectieve therapie tegen ALS niet sneller?
Prof. Van Den Bosch: QALSODY/Tofersen is ontwikkeld op basis van antisense oligonucleotide (ASO) technologie. Aan de effectieve doorbraak ging veel pionierswerk vooraf. Het feit dat Biogen met QALSODY/Tofersen heeft aangetoond dat SOD1-ALS behandelbaar is, creëert momenteel veel interesse binnen de farmawereld om met ASO technologie ook andere genetische vormen van ALS aan te pakken. Ontwikkeling van effectieve therapieën tegen genetische vormen van ALS zit in een stroomversnelling en kan relatief snel gaan.

Prof. Philip Van Damme is hoofd van de Dienst Neurologie UZ Leuven en directeur van het Neuro Musculair Referentie Centrum (NMRC) UZ Leuven. Hij gaf een verhelderend overzicht van de verschillende klinische studies met potentiële nieuwe ALS therapieën die lopen en welke uitdagingen er nog zijn.

Als introductie kaderde Prof. Van Damme waarom het zo moeilijk is een behandeling voor ALS te vinden. De hoofdrolspeler in het ALS ziekteproces zijn de motorneuronen, die niet alleen een zeer kwetsbare groep zenuwcellen zijn, maar die ook slechts relatief gering in het lichaam voorkomen: ongeveer 500.000 neuronen binnen een totale populatie van 86 miljard zenuwcellen!

Volgens Prof. Van Damme ligt het enigma om de code van ALS te kraken in het begrijpen van de werking van het TDP-43 eiwit, dat bij ALS patiënten aggregeert (klontert) en mislocaliseert (verschuift vanuit de celkern naar het cytosol).

ALS is ook een multifactoriële ziekte, met verschillende genetische variaties, en met duidelijk verschil tussen patiënten in wat hun snelheid van ziekteverloop betreft. 

Er bestaan dan ook 2 soorten ALS klinische studies: de causal therapies die ingrijpen op zeldzame genetische vormen van ALS (SOD1, C9orf72, TDP-43, FUS), en de disease modifying therapies voor alle vormen van ALS. Gelukkig zijn er de laatste twintig jaar een toenemende aantal klinische studies, zowel op initiatief van farmabedrijven als van academische samenwerkingen.

De uitdaging bij ALS klinische studies ligt op meerdere vlakken. In eerste plaats dient een goed therapeutisch doelwit gekozen te worden uit het veelvoud van betrokken eiwitten en biologische processen. In tweede instantie dient gekozen te worden tussen een aanpak die een algemene therapie (“one size fits all) of een gerichte behandeling (“personalised medicine approach” in een subgroep) beoogt. Tot slot is het belangrijk om te definiëren hoe men een mogelijk effect van een studiemedicatie op ALS gaat meten om te bepalen of een behandeling werkt. De verwachte effecten kunnen namelijk eerder klein zijn. Daardoor worden in verschillende ALS studies soms verschillende uitkomsten (bv. overleving, functie, spiersterkte, longcapaciteit) gemeten met verschillende instrumenten. Een huidige tendens is om naast het gebruik van meetschalen (bv. ALS-FRS-R) ook biomerkers (bv. neurofilamenten) te meten.

Prof. Van Damme besprak in detail drie klinische studies van causal therapies op basis van ASO technologie, gericht op gene silencing van respectievelijk mutant SOD1, C9orf72 en FUS.

Zoals ook reeds door Prof. Van Den Bosch besproken, werd recent een door de regelgevende instanties FDA en EMA goedgekeurde effectieve behandeling QALSODY/Tofersen voor SOD1-ALS ontwikkeld. Men ziet hierbij duidelijke verlaging van het mutante SOD1 eiwit in het lichaam (zgn. target engagement), reductie in neurofilamenten, en - meest belangrijk voor patiënten - een gunstig effect op functionaliteit (van afremming van achteruitgang, over stabilisatie, tot zelfs krachtherwinning). Als kanttekening dient te worden gemaakt dat QUALSODY/Tofersen een zekere tijd nodig heeft om in te werken.

Deze positieve resultaten voor behandeling van SOD1-ALS hebben geleid tot een zekere euforie in het ALS klinisch onderzoek, aangezien duidelijk werd aangetoond dat ASO technologie de basis kan vormen voor een ALS therapie. Prof. Van Damme en Prof. Van Den Bosch hebben dit mooi verwoord in een Trends in Molecular Medicine artikel The sense of antisense therapies in ALS. Echter, een tegenslag loert steeds om de hoek. Dit werd kort nadien aangetoond in een klinische studie met ASO technologie tegen C9orf72-ALS. Gelukkig wijzen de eerste resultaten van een klinische studie met een ASO gericht tegen zeldzaam maar agressief FUS-ALS alweer in de goede richting.

Daarna besprak Prof. Van Damme de ook in Leuven lopende disease-modifying klinische studie met Lithium bij UNC13A dragers. In het verleden werd Lithium weliswaar zonder positieve resultaten al eens getest in een algemene groep van ALS patiënten. Echter, diepgaande analyse toonde aan dat de molecule wel kan werken voor een specifieke subgroep van patiënten, nl zij die drager zijn van een afwijkende vorm van het UNC13A gen (een zgn. polymorphisme).

Tot slot gaf Prof. Van Damme toelichting bij een aantal grootschalige ALS klinische studies die ook binnen UZ Leuven hebben gelopen, maar negatieve resultaten hebben opgeleverd: PHOENIX studie met AMX-0035/RELIVRIO/ALBRIOZA van bedrijf Amylyx; ADORE studie met orale Edaravone van bedrijf Ferrer; HIMALAYA studie met SAR443820/DNL788 van bedrijf Sanofi in samenwerking met Denali.

Momenteel lopen binnen UZ Leuven ook de studies van bedrijf QurAlis (ASO gericht tegen Statmin2) en van bedrijf Verge (PYKFIVE inhibitor). Beide studies bevinden zich echter in hun afrondende fase waardoor er geen patiënten meer worden gerecruteerd.

Prof. Van Damme verwacht dat binnen UZ Leuven in de nabije toekomst twee nieuwe studie worden gestart.

Vragen na afloop van deze presentatie:
•    U hebt uitvoerig over de rol van (mutante) eiwitten in ALS gesproken. Hebben eiwitten die we opnemen via voeding ook een rol in ALS?
Prof. Van Damme: We nemen inderdaad eiwitten op via onze voeding. Deze worden in het verteringssysteem echter afgebroken tot individuele bouwstenen om nieuwe eiwitten in ons lichaam te maken. Orale opname is niet de ideale manier gebleken om een ASO therapie tegen ALS te ontwikkelen.

•    Vele studies zoeken deelnemers die nog vroeg in het ALS ziekteproces zitten. Waarom? 
Prof. Van Damme: Dat klopt. Men hoopt duidelijkere effecten te meten wanneer de ziekte nog milder. Er worden ook studies gedaan naar vormen van familiale ALS waarbij men mutatiedragers bestudeerd waarbij de ziekte nog niet is uitgebroken.

•    Kan u nog meer toelichting geven waarom AMX-0035/RELIVRIO/ALBRIOZA op zeker moment wel beschikbaar was in de USA, maar niet in Europa?
Prof. Van Damme: De USA FDA had reeds goedkeuring verleent op basis van een kleinschalige Fase 2 studie. In Europa besloot het EMA de resultaten van een grootschalige Fase 3 studie af te wachten. Deze waren helaas negatief, waardoor goedkeuring door EMA er niet is gekomen. Het bedrijf trekt het product nu ook in de USA terug. 

•    Heeft Rilutek effect? 
Prof. Van Damme: Rilutek is door EMA goedgekeurd in 1994. Dit echter op basis van een klinische studie die alle regels tart van hoe we momenteel naar klinische studies kijken. Zo weten we bijvoorbeeld niet hoe het exact werkt, of het de bloed-brein barrière kan doorkruisen, of het neurofilament niveaus verlaagt, … 
Er wordt een 3-maanden levensverlengend effect aan toegeschreven. Dit op groepsniveau, na analyse van grote databanken. Op niveau van de individuele ALS patiënt zijn gerapporteerde effecten minder duidelijk. Ook zijn er artikels, waarbij sommigen stellen dat Rilutek vooral in de vroege fase van ALS werkt, en anderen het effect vooral in de late fase zien. In de recent gepubliceerde EAN Guidelines voor ALS adviseren we om Rilutek vroeg te geven.

•    Hoe verklaart u dat sommige ALS patiënten snel evolueren, en anderen merkelijk trager?
Prof. Van Damme: Dat is inderdaad nog grotendeels een mysterie. We zien dit zelfs binnen één en dezelfde familie met ALS. Onderzoek toont meer en meer aan dat er moleculaire modificeerders zijn (eiwitten die op zich geen ALS veroorzaken, maar wel ingrijpen op de snelheid van het ziekteproces).

•    De diagnose ALS wordt onder meer gesteld via een elektromyografie (EMG) test. Kan deze worden vervangen door het meten van neurofilamenten? 
Prof. Van Damme: Neurofilamenten kunnen nu goed worden gemeten in zowel ruggenmergsvocht als bloed. Ze zijn dus zeer nuttig bij zowel diagnosestelling als opvolging. In parallel blijft EMG echter nodig om aanverwante ziekten uit te sluiten. Zowel het meten van neurofilamenten als EMG zijn dus nodig, want geen van beide is specifiek voor ALS.
 
Duizendmaal dank aan onze beide sprekers die deze namiddag tot een uiterst informatief moment maakten.