Rapport de la session d'information sur la recherche et les études dans le domaine de la SLA
La stimulation et le suivi de la recherche de thérapies efficaces pour la SLA figurent en tête de la liste des priorités de la Ligue SLA. Dans ce contexte, nous avons des consultations mensuelles avec le professeur Ludo Van Den Bosch (Laboratoire de Neurobiologie, KU Leuven/VIB) et le professeur Philip Van Damme (département de Neurologie, UZ Leuven). Nous participons également régulièrement à des symposiums internationaux, tels que ENCALS 2024.
Un moment idéal pour organiser une session d'information dans nos bureaux de Vaartkom 17 à Louvain, le lundi après-midi 16 septembre 2024, de 13h00 à 15h00, autour de l'état des lieux de la recherche et des études sur la SLA, avons-nous pensé.
Les deux professeurs nous ont expliqué en détail comment les chercheurs y parviennent, quelles sont les études cliniques en cours et quels sont les défis qui subsistent dans le processus.
Le professeur Ludo Van Den Bosch dirige le Laboratoire de Neurobiologie de la KU Leuven et l'Institut flamand de biotechnologie (VIB). Il a présenté en détail les différentes pistes de recherche fondamentale suivies par son équipe de jeunes chercheurs internationaux pour comprendre la biologie de la SLA. En élucidant les mécanismes biologiques sous-jacents de la SLA, ils identifient des cibles thérapeutiques qui peuvent ensuite être appliquées cliniquement.
Ce faisant, ils étudient principalement les causes génétiques de la SLA. Celles-ci sont actuellement connues pour 80 % des cas familiaux de SLA.
La première avancée a été la découverte, en 1993, que des mutations du gène SOD1 pouvaient entraîner la SLA. Nous avons appris que le pedigree et l'ADN d'une famille flamande étaient en partie à l'origine de cette découverte. Trente ans plus tard, la société pharmaceutique Biogen a mis au point une thérapie efficace contre la SOD1-ALS, approuvée par les agences réglementaires FDA et EMA sous le nom de Tofersen/QALSODY, basée sur la technologie des oligonucléotides antisens (ASO).
Depuis lors, en partie grâce au projet international MinE, un grand nombre de mutations génétiques supplémentaires ont été découvertes, dont les plus importantes sont C9orf72, TDP-43 et FUS.
Le Laboratoire de Neurobiologie développe également différents modèles, allant de la recherche in vitro sur des lignées cellulaires, en passant par la mouche des fruits et le poisson zèbre, jusqu'aux rongeurs et au matériel des patients. Dans ces modèles, des gènes humains mutants sont insérés, ce qui provoque la SLA et permet d'étudier en détail le processus de la maladie en laboratoire.
Une évolution technologique importante à cet égard est l'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) obtenues à partir de biopsies cutanées de patients. À partir de ces iPSC, des types de cellules clés jouant un rôle dans la SLA peuvent être dérivés en laboratoire, notamment les acteurs clés que sont les motoneurones et les muscles. Il a été fascinant de constater que dans un modèle de coculture, l'interaction biologique peut être reproduite entre les motoneurones et les cellules musculaires, montrant que dans la SLA, il y a une perte importante des points d'attache des motoneurones aux muscles, les fameuses jonctions neuromusculaires. La perte de contact entre les motoneurones et les muscles est la première étape du processus pathologique de la SLA. À l'intérieur des longues ramifications des motoneurones, on observe ainsi une réduction du transport des organites cellulaires, notamment des mitochondries, "usines à énergie". Le laboratoire de Neurobiologie a identifié une classe de molécules (inhibiteurs HDAC6 améliorés) qui peuvent inverser le transport réduit des organites cellulaires et la perte des jonctions neuromusculaires dans la SLA. Sur la base de leur recherche fondamentale, la société biotechnologique Augustine Therapeutics, basée à Louvain, a été fondée en 2019 pour poursuivre le développement de ces inhibiteurs HDAC6 améliorés. Tout est donc en place pour tester une éventuelle thérapie locale contre la SLA.
Questions après cette présentation :
• Certains médicaments ne sont testés que sur des hommes dans le cadre d'essais cliniques. Sont-ils donc également fiables pour les femmes ?
Prof. Van Den Bosch : Il semble quelque peu bizarre de tester une molécule particulière uniquement sur des hommes, mais il y a sans aucun doute une raison valable à cela. Dans la recherche en laboratoire sur la SLA, nous faisons en fait le contraire. Là, par exemple, nous n'utilisons que des souris SOD1-ALS mutantes femelles.
Le professeur Van Den Bosch a également expliqué que dans la recherche en laboratoire sur la SLA, des variations considérables sont observées entre les échantillons de patients étudiés. Une approche de "médecine personnalisée" s'impose, dans laquelle la bonne thérapie devra être administrée au bon patient.
• 30 ans se sont écoulés entre la découverte des mutations du gène SOD1 comme cause de la SLA et la mise à disposition de QALSODY/Tofersen. Le développement d'une thérapie efficace contre la SLA ne pourrait-il pas être plus rapide ?
Prof. Van Den Bosch : QALSODY/Tofersen a été développé sur la base de la technologie des oligonucléotides antisens (ASO). De nombreux travaux de pionniers ont précédé cette percée efficace. Le fait que Biogen ait montré avec QALSODY/Tofersen que la SOD1-ALS peut être traitée suscite actuellement beaucoup d'intérêt dans le monde pharmaceutique pour utiliser la technologie ASO afin de cibler également d'autres formes génétiques de la SLA. Le développement de thérapies efficaces contre les formes génétiques de la SLA s'accélère et peut être relativement rapide.
Le professeur Philip Van Damme est chef du département de Neurologie de l'UZ Leuven et directeur du Centre de référence neuro-musculaire (NMRC) de l'UZ Leuven. Il a donné un aperçu éclairant des différents essais cliniques en cours sur les nouvelles thérapies potentielles de la SLA et des défis qui restent à relever.
En guise d'introduction, le professeur Van Damme a expliqué pourquoi il est si difficile de trouver un traitement pour la SLA. L'acteur principal du processus pathologique de la SLA sont les motoneurones, qui sont non seulement un groupe de cellules nerveuses très vulnérables, mais qui n'apparaissent également que dans une mesure limitée dans le corps: environ 500 000 neurones sur une population totale de 86 milliards de cellules nerveuses !
Selon le professeur Van Damme, l'énigme pour déchiffrer le code de la SLA réside dans la compréhension de la fonction de la protéine TDP-43, qui s'agrège (s'agglomère) et se délocalise (passe du noyau cellulaire au cytosol) chez les patients atteints de SLA.
La SLA est également une maladie multifactorielle, avec plusieurs variations génétiques, et avec une différence marquée entre les patients en termes de vitesse de progression de la maladie.
Il existe donc deux types d'essais cliniques sur la SLA : les thérapies causales qui interviennent dans les formes génétiques rares de la SLA (SOD1, C9orf72, TDP-43, FUS) et les thérapies modificatrices de la maladie pour toutes les formes de SLA. Heureusement, les 20 dernières années nous avons vu un nombre croissant d'essais cliniques, à la fois initiés par des sociétés pharmaceutiques et des collaborations académiques.
Le défi des essais cliniques sur la SLA se situe à plusieurs niveaux. Premièrement, il faut choisir une bonne cible thérapeutique parmi la multitude de protéines et de processus biologiques impliqués. Deuxièmement, il faut choisir entre une approche qui vise une thérapie générale ("one size fits all") ou un traitement ciblé ("approche de médecine personnalisée" dans un sous-groupe). Enfin, il est important de définir comment mesurer l'effet éventuel d'un médicament à l'étude sur la SLA afin de déterminer si un traitement fonctionne. En effet, les effets attendus peuvent être assez faibles. Par conséquent, différentes études sur la SLA mesurent parfois différents résultats (par exemple, la survie, la fonction, la force musculaire, la capacité pulmonaire) à l'aide de différents instruments. Une tendance actuelle consiste à mesurer des biomarqueurs (par exemple les neurofilaments) en plus d'utiliser des échelles de mesure (par exemple ALS-FRS-R).
Le professeur Van Damme a présenté en détail trois études cliniques de thérapies causales basées sur la technologie ASO, ciblant le silencieux génique de SOD1, C9orf72 et FUS mutants, respectivement.
Comme l'a également expliqué le professeur Van Den Bosch, un traitement efficace approuvé par la FDA et l'EMA pour la SOD1-ALS a récemment été mis au point. On observe ici une nette réduction de la protéine SOD1 mutante dans l'organisme (ce que l'on appelle l'engagement cible), une réduction des neurofilaments et - ce qui est le plus important pour les patients - un effet favorable sur la fonctionnalité (de l'inhibition de la détérioration à la stabilisation, voire à la récupération de la force). Á titre d'information complémentaire, il convient de noter que QUALSODY/Tofersen met un certain temps à agir.
Ces résultats positifs pour le traitement de la SOD1-ALS ont suscité une certaine euphorie dans la recherche clinique sur la SLA, car il a été clairement démontré que la technologie ASO peut constituer la base d'une thérapie de la SLA. Les professeurs Van Damme et Van Den Bosch l'ont bien exprimé dans un article de Trends in Molecular Medicine intitulé The sense of antisense therapies in ALS. Cependant, un revers se profile toujours à l'horizon. C'est ce qu'a démontré peu après un essai clinique utilisant la technologie ASO contre la C9orf72-ALS. Heureusement, les premiers résultats d'un essai clinique avec une ASO ciblant la maladie rare mais agressive de FUS-ALS vont déjà dans la bonne direction.
Le professeur Van Damme a ensuite abordé l'essai clinique de modification de la maladie également en cours à Louvain avec le lithium chez les porteurs de l'UNC13A. Dans le passé, le Lithium a déjà été testé sur un groupe général de patients atteints de SLA, sans résultats positifs. Cependant, une analyse approfondie a montré que la molécule pouvait être efficace pour un sous-groupe spécifique de patients, à savoir ceux qui sont porteurs d'une forme anormale du gène UNC13A (ce qu'on appelle un polymorphisme).
Enfin, le professeur Van Damme a commenté un certain nombre d'essais cliniques à grande échelle sur la SLA qui ont également été menés à l'UZ Leuven, mais qui ont donné des résultats négatifs : l'étude PHOENIX avec AMX-0035/RELIVRIO/ALBRIOZA de la société Amylyx ; l'étude ADORE avec Edaravone oral de la société Ferrer ; l'étude HIMALAYA avec SAR443820/DNL788 de la société Sanofi en collaboration avec Denali.
Actuellement, des études menées par la société QurAlis (ASO ciblant Statmin2) et par la société Verge (inhibiteur de PYKFIVE) sont également en cours à l'UZ Leuven. Cependant, ces deux études sont en phase d'achèvement et aucun autre patient n'est recruté.
Le professeur Van Damme s'attend à ce que deux nouvelles études soient lancées à l'UZ Leuven dans un avenir proche.
Questions après cette présentation :
• Vous avez longuement évoqué le rôle des protéines (mutantes) dans la SLA. Les protéines que nous ingérons par le biais de l'alimentation ont-elles également un rôle à jouer dans la SLA ?
Prof. Van Damme : Nous ingérons effectivement des protéines par le biais de notre alimentation. Cependant, celles-ci sont décomposées dans le système digestif en blocs de construction individuels pour fabriquer de nouvelles protéines dans notre corps. La prise orale ne s'est pas avérée être le moyen idéal pour développer une thérapie ASO contre la SLA.
• De nombreuses études recherchent des participants à un stade précoce de la maladie. Pourquoi ?
Prof. Van Damme : C'est exact. On espère pouvoir mesurer des effets plus clairs lorsque la maladie est encore plus légère. Des études sont également menées sur des formes de SLA familiale où l'on étudie des porteurs de mutations alors que la maladie ne s'est pas encore déclarée.
• Pouvez-vous expliquer plus en détail pourquoi AMX-0035/RELIVRIO/ALBRIOZA a été disponible aux États-Unis à un moment donné, mais pas en Europe ?
Prof. Van Damme : La FDA américaine avait déjà accordé son autorisation sur la base d'une étude de phase 2 à petite échelle. En Europe, l'EMA a décidé d'attendre les résultats d'une étude de phase 3 à grande échelle. Ceux-ci se sont malheureusement révélés négatifs, de sorte que l'approbation de l'EMA ne s'est pas concrétisée. L'entreprise retire maintenant également le produit aux États-Unis.
• Rilutek a-t-il un effet ?
Prof. Van Damme : Le Rilutek a été approuvé par l'EMA en 1994. Cependant, cette autorisation était basée sur une étude clinique qui défie toutes les règles de la façon dont nous considérons actuellement les essais cliniques. Par exemple, nous ne savons pas exactement comment le médicament fonctionne, s'il peut traverser la barrière hémato-encéphalique, s'il abaisse les niveaux de neurofilament, ...
On lui attribue un effet d'allongement de la durée de vie de 3 mois. Ceci au niveau du groupe, après analyse de grandes bases de données. Au niveau des patients atteints de SLA, les effets rapportés sont moins clairs. Il existe également des articles, certains affirmant que le Rilutek agit principalement dans la phase précoce de la SLA, et d'autres constatant que l'effet se produit principalement dans la phase tardive. Dans les lignes directrices récemment publiées par l'EAN pour la SLA, nous recommandons d'administrer Rilutek au début de la maladie.
• Comment expliquer que certains patients atteints de SLA progressent rapidement et d'autres nettement plus lentement ?
Prof. Van Damme : C'est en effet encore un grand mystère. Nous le constatons même au sein d'une même famille atteinte de SLA. La recherche montre de plus en plus qu'il existe des modificateurs moléculaires (des protéines qui ne causent pas la SLA en soi, mais qui agissent sur la vitesse du processus de la maladie).
• L'un des moyens de diagnostiquer la SLA est l'électromyogramme (EMG). Peut-on le remplacer par la mesure des neurofilaments ?
Prof. Van Damme : Les neurofilaments peuvent désormais être mesurés correctement dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang. Ils sont donc très utiles pour le diagnostic et le suivi. Parallèlement, l'EMG reste toutefois nécessaire pour exclure les maladies apparentées. La mesure des neurofilaments et l'EMG sont donc tous deux nécessaires, car aucun des deux n'est spécifique à la SLA.
Un grand merci à nos deux orateurs qui ont fait de cet après-midi un moment très instructif.
