Versneld platform voor medicijntesten voor ALS baant de weg voor therapeutische innovatie

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte met weinig behandelingsopties. Sinds 2018 werkt het Sean M. Healey & AMG Center for ALS in het Massachusetts General Hospital (MGH), een van de oprichters van het Mass General Brigham-zorgsysteem, samen met nationale en internationale belanghebbenden om ALS-onderzoek te versnellen door de eerste platformproef in ALS te lanceren om gelijktijdig meerdere medicijnen te testen met behulp van gedeelde proefinfrastructuur en placebogegevens. Bevindingen van de eerste vier medicijnen die tijdens de proef zijn geëvalueerd, worden gepubliceerd in artikelen in JAMA, JAMA Neurology en JAMA Network Open.

"Recente vooruitgang in de klinische wetenschappen heeft een grote pijplijn van medicijnen voor ALS aangewakkerd die wachten om getest te worden", aldus Sabrina Paganoni, MD, PhD, co-directrice van het Neurological Clinical Research Institute (NCRI) bij MGH. Paganoni is ook universitair hoofddocente Fysische Geneeskunde en Revalidatie bij Spaulding Rehabilitation. "Voor een snel voortschrijdende ziekte als ALS moeten onderzoeken buitengewoon efficiënt zijn om medicijnen zo snel mogelijk bij patiënten te krijgen. Een platformonderzoek is hiervoor de perfecte aanpak."

In tegenstelling tot de meeste klinische onderzoeken, die zijn opgezet om individuele behandelingen te testen, hanteert een platformonderzoek een ziektegerichte aanpak. Deze aanpak, die is gebruikt voor kankeronderzoek, stelt gemeenschappelijke onderzoeksprotocollen en -bronnen vast om parallelle tests van veel veelbelovende therapieën in multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken te stroomlijnen.

"Deze baanbrekende aanpak heeft aangetoond de tijd om een effectieve behandeling te vinden met de helft te verkorten en de kosten met een derde of meer te verlagen," aldus Merit Cudkowicz, MD, MSc, directrice van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS, hoofdonderzoekster van het HEALEY ALS Platform Trial en uitvoerend directrice van het Mass General Brigham Neuroscience Institute. "Het verenigt patiënten, clinici, wetenschappers en industriële partners."

Door placebogegevens over onderzoeken te bundelen, vermindert het platform het percentage patiënten dat aan placebo's is toegewezen tot 25 procent, waardoor meer patiënten experimentele therapieën kunnen ontvangen. Het platform is permanent en adaptief, wat betekent dat er nieuwe therapieën kunnen worden toegevoegd totdat er effectieve behandelingen zijn geïdentificeerd.

Elk van de eerste vier onderzoeken omvatte ongeveer 160 patiënten, waarvan er ongeveer 120 een experimenteel medicijn kregen en 40 een placebo. Als fase 2-onderzoeken was het doel van deze onderzoeken om snel kandidaat-medicijnen te beoordelen en te bepalen of er met grotere onderzoeken moest worden doorgegaan. Van de vier regimes gaan twee medicijnen (CNM-Au8 en pridopidine) naar fase 3-testen. Hoewel geen van beide voldeed aan de criteria voor statistisch significant voordeel gedurende 24 weken, lieten de fase 2-onderzoeken veelbelovende trends zien in andere uitkomstmaten en biomarkers en hielpen ze bij het verduidelijken van doseringsinformatie en doelpopulaties, wat het ontwerp van fase 3 informeerde.

"De platformproef is een unieke kans om samen te werken met verschillende experts in ALS in het hele land", aldus James Berry, MD, MPH, eerste auteur van het artikel waarin bevindingen over CNM-Au8 worden gerapporteerd, hoofd van de MGH-afdeling van ALS en motorneuronziekten en mededirecteur van het NCRI. De studie van pridopidine werd gezamenlijk geleid door Jeremy Shefner, MD, PhD, van het Barrow Neurological Institute en Björn Oskarsson, MD, van de Mayo Clinic in Jacksonville, Florida. Shefner was samen met Cudkowicz medeoprichter van het Northeast ALS (NEALS) Consortium, een belangrijke HEALEY ALS Platform Trial-medewerker. De andere hoofdonderzoekers van deze vier studies zijn Christina Fournier, MD, van Emory University, Jinsy Andrews, MD, van Columbia University en Nicholas Maragakis, MD, van Johns Hopkins School of Medicine.

De twee andere geteste medicijnen, zilucoplan en verdiperstat, gaan niet naar fase 3-onderzoeken, hoewel geanonimiseerde placebogegevens en monsters worden gedeeld in openbare databases voor toekomstig onderzoek, wat aanvullend onderzoek naar ALS en andere neurodegeneratieve ziekten ondersteunt. Drie nieuwe onderzoeken van het platform hebben de inschrijving voltooid en er worden in de toekomst aanvullende onderzoeken gestart.

"Deze vier artikelen en de eerste paar jaar van het platformonderzoek hebben aangetoond dat mensen meer kunnen bereiken als ze samenwerken", aldus Suma Babu, MBBS, MPH, codirectrice van het NCRI, die mede leiding gaf aan het onderzoek naar verdiperstat. "Een antwoord op ALS zal niet uit één bron komen, maar uit een groter ecosysteem dat de verschillende onderdelen verenigt die nodig zijn om verandering teweeg te brengen. Er is hoop en er zijn mensen die hard werken om deze complexe ziekte op de beste en meest efficiënte manier te genezen."

                                                               Bron: website Massachusetts General Hospital MGH

Deskundigen reactie op vier artikelen over het testen van behandelingen voor ALS binnen de HEALEY ALS Platform Trial 17 FEBRUARI 2025 SCIENCE MEDIA CENTRE

Vier artikelen gepubliceerd in JAMA, JAMA Neurology en JAMA Network Open kijken naar resultaten van de behandeling van Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) van de HEALY ALS Platform Trial.
Dr. Ahmad Al Khleifat, Senior Research Fellow, King’s College London, zei:

“Momenteel zijn er slechts een paar ziektemodificerende medicijnen, zoals riluzole en edaravone, goedgekeurd voor ALS, maar hun voordelen zijn beperkt. Platformproeven, zoals de HEALEY ALS Platform Trial, bieden een snellere en kosteneffectievere manier om meerdere behandelingen tegelijkertijd te testen, waardoor de tijd om effectieve therapieën te identificeren met de helft wordt verkort en de kosten met een derde worden verlaagd. De nieuwste onderzoeken van de HEALEY ALS Platform Trial benadrukken de efficiëntie van deze aanpak bij het versnellen van medicijntesten, waarmee de basis wordt gelegd voor toekomstige doorbraken, ondanks de aanvankelijke negatieve resultaten.

“Hoewel deze uitkomsten ontmoedigend kunnen lijken, bieden ze cruciale inzichten. Gerandomiseerde klinische proeven blijven de gouden standaard voor het evalueren van nieuwe behandelingen, waarbij wordt verzekerd dat waargenomen effecten echt zijn in plaats van beïnvloed door externe factoren. Vertekening bij de werving van patiënten kan echter een uitdaging zijn, wanneer er maar een paar proeven beschikbaar zijn, kunnen langetermijnoverlevenden oververtegenwoordigd zijn, wat mogelijk van invloed is op het ontwerp en de interpretatie van de proef.

“Een andere overweging is het vertrouwen op overlevings- en functionele scores als primaire uitkomstmaten, in plaats van biomarkers zoals neurofilament, die een nauwkeurigere manier bieden om de progressie van de ziekte te volgen. Sommige behandelingen, zoals riluzole en tofersen, hebben pas in latere stadia voordelen laten zien, wat betekent dat kortere onderzoeken hun volledige impact over het hoofd kunnen zien. Het verlengen van de duur van onderzoeken of het opnemen van follow-ups na het onderzoek zou kunnen helpen deze vertraagde effecten vast te leggen en een duidelijker beeld te geven van de werkzaamheid van de behandeling.

“Ondanks deze uitdagingen blijven platformonderzoeken ALS-onderzoek revolutioneren, ze hebben een enorm potentieel om de ontdekking van effectieve therapieën te versnellen en de ALS-gemeenschap nieuwe hoop te bieden.”

‘Verdiperstat in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ door de Writing Committee voor de HEALEY ALS Platform Trial werd gepubliceerd in JAMA Neurology op maandag 17 februari 2025.

‘Pridopidine in ALS’ door de Writing Committee voor de HEALEY ALS Platform Trial werd gepubliceerd in JAMA op maandag 17 februari 2025.

‘CNM-Au8 in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ door de Writing Committee voor de HEALEY ALS Platform Trial werd gepubliceerd in JAMA op maandag 17 februari 
2025.

‘Efficacy and Safety of Zilucoplan in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ door Paganoni et al., werd gepubliceerd in JAMA Network Open op maandag 17 februari 2025.

Vertaling : Gerda Eynatten-Bové