Une plateforme de tests accélérés de médicaments pour la SLA ouvre la voie à l’innovation thérapeutique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle pour laquelle il existe peu d’options thérapeutiques. Depuis 2018, le Sean M. Healey & AMG Center for ALS du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, travaille avec des acteurs nationaux et internationaux pour accélérer la recherche sur la SLA en lançant le premier essai de plateforme sur la SLA pour tester simultanément plusieurs médicaments en utilisant une infrastructure d’essai partagée et des données placebo. Les résultats des quatre premiers médicaments évalués dans le cadre de l’essai sont publiés dans des articles publiés dans JAMA, JAMA Neurology et JAMA Network Open.

‘’Les progrès récents dans les sciences cliniques ont alimenté un vaste pipeline de médicaments pour la SLA qui attendent d’être testés’’, a déclaré Sabrina Paganoni, MD, PhD, codirectrice du Neurological Clinical Research Institute (NCRI) du MGH. Paganoni est également professeur associé de médecine physique et de réadaptation au Spaulding Rehabilitation. ‘’Pour une maladie à progression rapide comme la SLA, les essais doivent être extraordinairement efficaces pour apporter des médicaments aux patients le plus rapidement possible. Un essai de plateforme est l'approche parfaite pour y parvenir.’’

Contrairement à la plupart des essais cliniques, qui sont établis pour tester des traitements individuels, un essai de plateforme adopte une approche basée sur la maladie. Cette approche, qui a été utilisée pour la recherche sur le cancer, établit des protocoles de recherche et des ressources communs pour rationaliser les tests parallèles de nombreuses thérapies prometteuses dans des études multicentriques, en double aveugle et contrôlées par placebo.

‘’Cette approche révolutionnaire a montré qu'elle réduisait de moitié le temps nécessaire pour trouver un traitement efficace et diminuait les coûts d'un tiers ou plus’’, a déclaré Merit Cudkowicz, MD, MSc, directrice du Sean M. Healey & AMG Center for ALS, chercheuse principale de l'essai de plateforme HEALEY ALS et directrice exécutive du Mass General Brigham Neuroscience Institute.  ‘’Elle réunit patients, cliniciens, scientifiques et partenaires de l'industrie.’’

En regroupant les données sur les placebos de plusieurs essais, la plateforme réduit la proportion de patients assignés aux placebos à 25%, ce qui permet à davantage de patients de recevoir des thérapies expérimentales. La plateforme est perpétuelle et adaptative, ce qui signifie que de nouvelles thérapies peuvent être ajoutées jusqu'à ce que des traitements efficaces soient identifiés.

Chacun des quatre premiers essais comprenait environ 160 patients, dont environ 120 recevaient un médicament expérimental et 40 un placebo. En tant qu'essais de phase 2, l'objectif de ces études était d'évaluer rapidement les candidats médicaments et de déterminer s'il fallait procéder à des essais plus importants. Sur les quatre schémas thérapeutiques, deux médicaments (CNM-Au8 et pridopidine) passent aux tests de phase 3. Bien qu'aucun des deux ne réponde aux critères démontrant un bénéfice statistiquement significatif sur 24 semaines, les essais de phase 2 ont montré des tendances prometteuses dans d'autres mesures de résultats et biomarqueurs et ont contribué à clarifier les informations sur la posologie et les populations cibles, éclairant ainsi la conception de la phase 3.

‘’L’essai de la plateforme est une occasion unique de travailler en collaboration avec plusieurs experts de la SLA à travers le pays‘’ a déclaré James Berry, MD, MPH, premier auteur de l’article rapportant les résultats de CNM-Au8, chef de la division de la SLA et des maladies du motoneurone du MGH et codirecteur du NCRI. L’étude sur la pridopidine a été codirigée par Jeremy Shefner, MD, PhD, du Barrow Neurological Institute et Björn Oskarsson, MD, de la Mayo Clinic à Jacksonville, en Floride. Shefner, aux côtés de Cudkowicz, a cofondé le Northeast ALS (NEALS) Consortium, un collaborateur clé de l’essai de la plateforme HEALEY ALS. Les autres chercheurs principaux de ces quatre études sont Christina Fournier, MD, de l’Université Emory, Jinsy Andrews, MD, de l’Université Columbia, et Nicholas Maragakis, MD, de la Johns Hopkins School of Medicine. 

Les deux autres médicaments testés, le zilucoplan et le verdiperstat, ne passeront pas aux essais de phase 3, bien que des données et des échantillons anonymisés sur le placebo seront partagés dans des bases de données publiques pour des recherches futures, soutenant ainsi des recherches supplémentaires sur la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. Trois nouveaux essais de la plateforme ont terminé le recrutement et d’autres essais seront lancés à l’avenir.

Ces quatre articles et les premières années de l’essai de la plateforme ont montré que lorsque les gens travaillent ensemble, ils peuvent accomplir davantage", a déclaré Suma Babu, MBBS, MPH, codirectrice du NCRI, qui a codirigé l’essai du verdiperstat. "La réponse à la SLA ne viendra pas d’une seule source, mais d’un écosystème plus vaste qui réunit les différents éléments nécessaires pour apporter un changement. Il y a de l’espoir, et des gens travaillent dur pour guérir cette maladie complexe de la manière la plus efficace et la plus efficace possible".

                                                           Source: site Web Massachusetts General Hospital MGH

Réaction des experts à quatre articles testant des traitements pour la SLA dans le cadre de l'essai HEALEY ALS Platform Trial 17 FÉVRIER 2025 CENTRE DES MÉDIAS SCIENTIFIQUES

Quatre articles publiés dans JAMA, JAMA Neurology et JAMA Network Open examinent les résultats du traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre de l'essai HEALY ALS Platform.
Le Dr Ahmad Al Khleifat, chercheur principal au King's College de Londres, a déclaré:

‘’Actuellement, seuls quelques médicaments modificateurs de la maladie, comme le riluzole et l’édaravone, sont approuvés pour la SLA, mais leurs avantages sont limités. Les essais de plateforme, comme l’essai de plateforme HEALEY ALS, offrent un moyen plus rapide et plus rentable de tester plusieurs traitements simultanément, réduisant de moitié le temps d’identification des thérapies efficaces et réduisant les coûts d’un tiers. Les dernières études de l’essai de plateforme HEALEY ALS soulignent l’efficacité de cette approche pour accélérer les tests de médicaments, jetant les bases de futures avancées malgré les résultats négatifs initiaux.

‘’Bien que ces résultats puissent sembler décourageants, ils fournissent des informations cruciales. Les essais cliniques randomisés restent la référence absolue pour évaluer de nouveaux traitements, garantissant que les effets observés sont réels plutôt qu’influencés par des facteurs externes. Cependant, le biais de recrutement des patients peut être un défi, lorsque seuls quelques essais sont disponibles, les survivants à long terme peuvent être surreprésentés, ce qui peut affecter la conception et l’interprétation des essais.

‘’Un autre élément à prendre en compte est le recours aux scores de survie et fonctionnels comme principaux critères de jugement, plutôt qu’aux biomarqueurs comme les neurofilaments, qui offrent un moyen plus précis de suivre la progression de la maladie. Certains traitements, comme le riluzole et le tofersen, n’ont montré des bénéfices qu’à des stades ultérieurs, ce qui signifie que des essais plus courts peuvent négliger leur impact total. L’allongement de la durée des essais ou l’intégration de suivis post-essais pourraient aider à saisir ces effets différés et à fournir une image plus claire de l’efficacité du traitement.

‘’Malgré ces défis, les essais de plateforme continuent de révolutionner la recherche sur la SLA, ils ont un immense potentiel pour accélérer la découverte de thérapies efficaces et apporter un nouvel espoir à la communauté de la SLA.’’

‘Verdiperstat in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ du comité de rédaction de l’essai de plateforme HEALEY ALS a été publié dans JAMA Neurology le lundi 17 février 2025.

L'article ‘ Pridopidine in ALS’ du comité de rédaction de l'essai HEALEY ALS Platform a été publié dans le JAMA le lundi 17 février 2025.

L'article ‘CNM-Au8 in Amyotrophic Lateral Sclerosis’ du comité de rédaction de l'essai HEALEY ALS Platform a été publié dans le JAMA le lundi 17 février 2025. 

L'article ‘Efficacy and Safety of Zilucoplan in Amyotrophic Lateral Sclerosis’  de Paganoni et al. a été publié dans le JAMA Network Open le lundi 17 février 2025.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové