We kunnen de heterogeniteit bij ALS niet blijven negeren

De tools bestaan, het is tijd om ze te omarmen. Long-read sequencing is slechts een van de krachtvermenigvuldigers die voorhanden zijn. 

Het lijkt steeds waarschijnlijker dat het beëindigen van de mislukkingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen voor ALS niet mogelijk zal zijn totdat biotech- en farmaceutische bedrijven de ongelooflijke heterogeniteit in de patiëntenpopulatie aanpakken. De weg naar dat resultaat moet een heroverweging omvatten van de manier waarop genetische gegevens worden verzameld en geanalyseerd.  

Bestaat er een one-size-fits-all oplossing voor deze ziekte? Het is theoretisch mogelijk. Maar de diversiteit in klinische presentatie, patroon en snelheid van progressie, en de verschillende eiwitpathologieën in de hersenen van patiënten suggereren dat dit uiterst onwaarschijnlijk is.  

Het is geen verrassing dat de belangrijkste klinische vooruitgang in amyotrofische laterale sclerose (ALS) van de afgelopen jaren voortkwam uit een precisiegeneeskundige therapie gericht op patiënten met pathogene varianten in een specifiek gen. Vorig jaar verleende de FDA versnelde goedkeuring aan de op SOD1 gerichte antisense-therapie tofersen, op de markt gebracht als Qalsody, voor de behandeling van ALS-patiënten met SOD1-mutaties, een subgroep die homogener is dan de algemene patiëntenpopulatie en toch nog steeds veel genetische varianten omvat.

Voordat het veld patiënten systematisch kan koppelen aan therapeutische mechanismen, moeten we eerst de blik op de genetica vergroten om een breder beeld van de ziektebiologie te krijgen. Tot nu toe zijn de ongeveer 50 genen die verband houden met ALS verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de gevallen, en 21 van die genen worden door het ClinGen ALS Expert Panel gedefinieerd als “definitieve” pathogene varianten. 

In de voortdurende zoektocht van de biofarmaceutische industrie om complexe ziekten te begrijpen, vooral die welke het CZS aantasten, zijn de instrumenten die we gebruiken om genomen te decoderen bijna net zo cruciaal als de inzichten die we proberen bloot te leggen. Maar als we het genetische landschap van ALS beoordelen, moeten we ons afvragen: gebruiken we de juiste sequencing-instrumenten om de ware complexiteit van het menselijk genoom vast te leggen? Passen we op adequate wijze toe wat we weten over genetica en epigenetica? En weerspiegelen onze genomische datasets de diverse populaties die we willen dienen?  

Het antwoord op deze vragen is nee: er is verandering nodig op alle drie de fronten.

De oplossingen omvatten het gebruik van lang gelezen sequencing-technologieën om niet alleen varianten van afzonderlijke nucleotiden vast te leggen, maar ook andere complexe vormen van genetische variatie, zoals structurele varianten, die bijdragen aan de ziekte. Om dit goed te doen, moeten bio-informatica-workflows diep geïntegreerd worden met de allernieuwste genetica en specifiek op ALS afgestemd worden, voor nauwkeurigere en uitgebreidere analyses.  

Bovendien moet de vooruitgang op het gebied van de genetica gepaard gaan met epigenetische profilering om de bijdrage van omgevingsfactoren aan de ziektebiologie te begrijpen, en blinde vlekken zullen op beide fronten blijven bestaan zonder datasets die de diversiteit van de patiëntenpopulatie accuraat weergeven. 

Deze remedies, hoewel niet uitputtend, zouden een grote bijdrage leveren aan het katalyseren van precisiegeneeskunde, niet alleen voor ALS, maar ook voor vele complexe ziekten. ALS wordt de “wreedste ziekte” genoemd omdat de progressieve verlamming ervan mensen berooft van hun autonomie, terwijl hun geest scherp blijft om het proces te ervaren. Maar de ziekte van Alzheimer, Parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten zijn allemaal op verschillende manieren wreed. Ze lijden allemaal onder het heterogeniteitsprobleem en hebben allemaal baat bij het nemen van de onderstaande stappen.