Nous ne pouvons pas continuer à ignorer l’hétérogénéité de la SLA

Les outils existent, il est temps de les adopter. Le séquençage à lecture longue n’est que l’un des multiplicateurs de force disponibles.  

Il semble de plus en plus probable qu’il ne sera pas possible de mettre fin à la série d’échecs dans le développement de médicaments contre la SLA tant que les sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques ne s’attaqueront pas à l’incroyable hétérogénéité de la population de patients. Pour parvenir à ce résultat, il faut repenser la manière dont les données génétiques sont collectées et analysées.  

Existe-t-il une solution universelle à cette maladie? C’est théoriquement possible. Mais la diversité de la présentation clinique, du schéma et du taux de progression, ainsi que les différentes pathologies protéiques dans le cerveau des patients suggèrent que cela est extrêmement improbable.  

Il n’est pas surprenant que l’avancée clinique la plus significative dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ces dernières années soit venue d’une thérapie médicale de précision ciblant les patients présentant des variantes pathogènes d’un gène spécifique. L’année dernière, la FDA a accordé une approbation accélérée au tofersen, un traitement antisens ciblant la SOD1, commercialisé sous le nom de Qalsody, pour traiter les patients SLA présentant des mutations SOD1, un sous-groupe plus homogène que la population générale de patients, mais qui comprend néanmoins de nombreuses variantes génétiques. 

Avant que ce domaine puisse systématiquement associer les patients aux mécanismes thérapeutiques, nous devons d’abord élargir la portée de la génétique pour avoir une vision plus large de la biologie de la maladie. Jusqu’à présent, la cinquantaine de gènes liés à la SLA représentent environ 30% des cas, et 21 de ces gènes sont définis comme des variantes pathogènes «définitives» par le groupe d’experts ClinGen ALS.

Dans la quête permanente de l’industrie biopharmaceutique pour comprendre les maladies complexes, en particulier celles qui affectent le système nerveux central, les outils que nous utilisons pour décoder les génomes sont presque aussi essentiels que les informations que nous cherchons à découvrir. Pourtant, lorsque nous évaluons le paysage génétique de la SLA, nous devons nous demander: utilisons-nous les bons outils de séquençage pour saisir la véritable complexité du génome humain? Appliquons-nous correctement ce que nous savons sur la génétique et l’épigénétique? Et nos ensembles de données génomiques reflètent-ils les diverses populations que nous souhaitons servir? 

La réponse à ces questions est non: des changements sont nécessaires sur ces trois fronts. 

Les solutions impliquent l’adoption de technologies de séquençage à lecture longue pour capturer non seulement les variantes de nucléotides simples, mais également d’autres formes complexes de variation génétique, telles que les variantes structurelles, qui contribuent à la maladie. Pour y parvenir, les flux de travail bioinformatiques doivent être profondément intégrés à la génétique de pointe et adaptés spécifiquement à la SLA pour une analyse plus précise et plus complète. 

De plus, les progrès en génétique doivent s’accompagner d’un profilage épigénétique pour comprendre la contribution des facteurs environnementaux à la biologie de la maladie, et des angles morts persisteront sur les deux fronts sans ensembles de données qui capturent avec précision la diversité de la population de patients. 

Ces remèdes, bien que non exhaustifs, contribueraient grandement à catalyser la médecine de précision non seulement pour la SLA mais pour de nombreuses maladies complexes. La SLA a été qualifiée de «maladie la plus cruelle» car sa paralysie progressive prive les personnes de leur autonomie tout en laissant leur esprit vif pour vivre le processus. Mais la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives sont toutes cruelles à leur manière. Elles souffrent toutes du problème de l’hétérogénéité et toutes ont tout à gagner à prendre les mesures décrites ci-dessous.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: Biocentury