Zullen neurologen een pas goedgekeurd ALS-geneesmiddel aanbevelen?

Een groep neurologen vertelde aan het tijdschrift Neurology Today dat ze een pas goedgekeurd geneesmiddel tegen amyotrofische laterale sclerose waarschijnlijk zou aanbevelen aan haar patiënten, maar er eerlijkheidshalve bij zou vermelden dat het effect van het middel mogelijk beperkt is en dat de hoge kostprijs voor vertragingen kan zorgen bij de verzekeringsmaatschappijen.

AMX0035 is een pas goedgekeurde behandeling tegen amyotrofische laterale sclerose (ALS) die wellicht te veel kost voor de beperkte efficiëntie die ze biedt. Dat zegt het Institute for Clinical and Economic Review. Veel patiënten en hun familie zullen het middel echter graag uitproberen, zo vertelde een groep ALS-experten aan Neurology Today.

“Dat ze tenminste iets kunnen nemen zal hen wellicht troost bieden”, zegt Jeffrey D. Rothstein, MD, PhD, directeur van Robert Packard Center for ALS Research van de Johns Hopkins University School of Medicine.

Hij verkondigt een boodschap van hoop: “Een eerlijke arts zal zijn patiënten zeggen dat het middel de ziekte niet kan verhelpen, maar ze wel kan vertragen en dat je wellicht langer leeft.”

Op 29 september keurde het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) AMX0035 goed. Het middel is een oraal toegediende combinatie van natriumfenylbutyraat en taurursodiol. Het betreft pas de derde behandelingsoptie tegen ALS.

Tot nog toe was riluzol de enige door het FDA goedgekeurde therapie waarvan is aangetoond dat ze de ziekte vertraagt en het leven van de patiënt met twee tot drie maanden verlengt.
In mei werd ook een orale formule van edavarone (Radicava), die eerder alleen intraveneus verkrijgbaar was, goedgekeurd. We weten niet hoe efficiënt dit is. Drie Japanse studies konden niet bewijzen dat het middel de achteruitgang van de motorische functie vertraagde, maar het werd goedgekeurd door het FDA nadat uit een post-hoc-analyse van een welbepaalde studie bleek dat het bij een subgroep van patiënten de ziektevoortgang met 33% had vertraagd na 24 weken. Een analyse van resultaten op het terrein in 12 ALS-klinieken die eerder dit jaar verscheen, wees dan weer niet op enige efficiëntie.

AMX0035 komt in de VS op de markt onder de naam Relyvrio. Het middel werd goedgekeurd op basis van een fase 2 klinisch onderzoek dat aantoonde dat het tot 25% minder functieverlies leidde en het leven van de patiënten met enkele maanden verlengde. In maart was een adviescomité van het FDA nog van mening dat AMX0035 onvoldoende efficiënt was om ALS te behandelen, maar die mening werd in september herzien.
Een middel met ‘beperkte voordelen’
ALS-experten zijn het al langer gewoon behandelingen met een beperkt of onduidelijk effect voor te schrijven. Robert Gardner Jr., MD is neuroloog van de Neurologic Associates in Cape Girardeau, MO. Hij zegt dat hij AMX0035 wil voorschrijven aan elke patiënt die wil, want de neveneffecten — diarree, abdominale pijn, misselijkheid, en infecties van de bovenste luchtwegen — vallen mee.

“Het is allesbehalve zonneklaar dat AMX0035 echt werkt, maar we hebben voor ALS nu eenmaal weinig behandelingsopties”, zo mailt dr. Gardner. “ALS-patiënten zijn al bereid gebleken in het buitenland veel minder efficiënte behandelingen uit te proberen.”

In Minneapolis zei Sam Maiser, MD, medisch directeur van het ALS Center of Excellence dat verbonden is aan Hennepin Healthcare, dat hij elke geïnteresseerde patiënt AMX0035 wil voorschrijven, maar hij wil het middel alleen aan patiënten aanbevelen die hun functie en levenskwaliteit willen behouden en nog in een vroeg ziektestadium zitten.

 

“Dit is natuurlijk niet de verhoopte remedie. De resultaten van de studie zijn hoopgevend, maar niet van dien aard dat de ziekte een halt wordt toegeroepen. Dit middel is echter wel een optie.”—DR. LAURA FOSTER

“Patiënten die zich in een gevorderd ziektestadium bevinden, heb ik het middel afgeraden, omdat ik niet geloof dat ze zich er beter door gaan voelen, of dat hun functie of levenskwaliteit erop vooruit zullen gaan”, zegt hij.

Maar, zegt Ghazala Hayat, MD, directeur van het ALS Center of Excellence aan de St. Louis University School of Medicine en professor Neurologie aan de universiteit, alles wat door het FDA wordt goedgekeurd, is een stap vooruit. Zij wil de drie door het FDA goedgekeurde therapieën tegelijkertijd voorschrijven. En aangezien de orale formule van edaravone nu is goedgekeurd en AMX0035 als dusdanig een oraal middel is, zal de behandelingslast minimaal zijn.

“De actiemechanismen verschillen, dus hopen we dat we door de middelen te combineren het leven van de patiënten kunnen verlengen en de progressie kunnen vertragen”, zegt ze. “In het geval van neurodegeneratieve aandoeningen heb ik altijd gezworen bij een cocktail van middelen.”

Ezgi Tiryaki, MD, FAAN is medisch directeur van het ALS Center of Excellence aan het Minneapolis VA Healthcare System en zegt dat haar patiënten reikhalzend hebben uitgekeken naar de goedkeuring van AMX0035.

“Ook oudgedienden zijn zeer enthousiast over dit middel”, zegt dr. Tiryaki, professor Neurologie aan de University of Minnesota. “We hebben de afgelopen jaren veel vragen binnengekregen over AMX0035. Hoe loopt het onderzoek? Wanneer komt het middel op de markt?”

 

“Een eerlijke arts zal je niet wijsmaken dat het middel beterschap brengt. Wel dat het de ziekte kan vertragen en dat je langer leeft. We wachten echter nog steeds op een volwaardige remedie.’”—DR. JEFFREY D. ROTHSTEIN

Laura Foster, MD, assistent-professor Neurologie aan de University of Colorado School of Medicine, wil AMX0035 voorschrijven, maar is maar matig enthousiast over het middel.

“Dit is geen remedie”, zegt ze. “Het geeft hoop, maar de ziekte terugdringen doet het niet. En toch biedt het enige perspectieven.”

Dr. Rothstein zegt dat hij AMX0035 zal voorschrijven tot de resultaten van de lopende fase 3-studie in 2024 bekend zijn.

“Hopelijk vallen die gunstig uit. Ik heb er trouwens geen moeite mee het voor te schrijven, want het is veilig”, zegt hij. “Als de resultaten tegenvallen, zal ik het echter niet meer voorschrijven, net zoals veel andere artsen trouwens.”

Komt de verzekering tussen?

Riluzole, bekend onder de merknaam Rilutek, kost minder dan $10.000 per jaar; Edaravone, op de markt als Radicava, $171.000 per jaar; en Amylyx Pharmaceuticals meldt dat AMX0035 het eerste jaar $158.000 gaat kosten.

Amylyx zegt dat de patiënten zelf niets hoeven te betalen. De onderneming biedt het middel kosteloos aan VS-burgers aan die in aanmerking komen, zelfs al zijn ze onvoldoende of helemaal niet verzekerd. Patiënten die commercieel verzekerd zijn krijgen van Amylyx financiële steun, zodat ze niets hoeven bij te betalen.

Sommige neurologen denken echter dat veel patiënten niet zo makkelijk aan AMX0035 zullen raken.

“De verzekering is een struikelblok want dit is dure medicatie”, aldus dr. Hayat.

Aangezien veel van de patiënten van dr. Tiryaki veteranen zijn, is ze één van de weinige ALS-specialisten die niet tegen de hoge kosten van AMX0035 hoeft op te kijken. ALS komt twee keer zoveel voor bij veteranen dan bij de gewone bevolking. Al hun therapieën worden volledig gedekt.

De meeste patiënten zijn commercieel gedekt of via Medicare. Dr. Maiser, directeur van één van de sites die het AMX0035-onderzoekt voert, verwacht de komende maanden behoorlijk wat getouwtrek tussen de neurologen en de verzekeraars.

“Sommige verzekeraars zullen toehappen, andere niet”, denkt hij. “En veel commerciële verzekeraars zullen de beslissing van Medicare volgen.”

Veel ALS-patiënten komen in aanmerking voor Medicare zodra ze een uitkering ontvangen van Social Security Disability Income. Andere patiënten blijven zweren bij hun private verzekering. Het aanbod van Amylyx om bij te dragen voor AMX0035 als de patiënten privaat verzekerd zijn, kan een invloed uitoefenen op hun beslissing — bij hun private verzekeraar blijven of overstappen naar Medicare. De producenten mogen namelijk niet bijdragen voor middelen die worden gedekt door Medicare.

De Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) heeft zijn dekkingsstrategie voor AMX0035 nog niet bekendgemaakt.

“Wat de komende drie tot zes maanden betreft, tasten we in het duister”, aldus dr. Maiser. “In tussentijd wordt het een hele mallemolen, vrees ik.”

Dr. Hayat onderstreept dat Medicare edaravone dekt, een middel dat goedkeuring kreeg van het FDA op basis van Japanse studies, een enigszins controversiële beslissing.

“Onze Medicare-patiënten krijgen snel goedkeuring voor edaravone. Ik hoop dat ook voor AMX0035”, zegt ze.

Dr. Rothstein wijst echter op de toestanden met edaravone, toen dat op de markt kwam met een prijskaartje van meer dan $150,000.

“Bij de verzekeraars sloegen de stoppen door. We konden niets voorschrijven”, zegt hij. “Ze legden ons het vuur aan de schenen en dat zou nu opnieuw kunnen gebeuren.”

Het gevaar van verzekeringstoestanden

Heel frustrerend aan ALS is de lange lijdensweg van de patiënten nog voor ze een diagnose of een behandeling krijgen.

ALS met bulbaire aanvang wordt meestal sneller gediagnosticeerd dan ALS met aanvang in de ledematen, maar in beide gevallen blijft de patiënt maanden en zelfs jaren in het ongewisse over zijn toestand terwijl hun ziektetoestand onverbiddelijk verergert.

In een artikel dat eerder dit jaar verscheen in Neurology bepleitten Hiroshi Mitsumoto, MD, FAAN, Wesley J. Howe Professor Neurologie aan de Columbia University aan het Neurological Institute of New York en het New York-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center, en zijn collega’s bij eerstezorgartsen, niet-neurologische zorgverstrekkers en neurologen de hoogdringendheid van een vroege diagnose en de bijpassende veranderingen in hun praktijk.

“Een snellere diagnose betekent natuurlijk dat je sneller met therapie kunt beginnen om de neurodegeneratieve aftakeling te stremmen”, zo schrijven ze.

AMX0035 maakt een vroege diagnose des te noodzakelijker, zegt dr. Mitsumoto in een interview. Hij verwees in het bijzonder naar de langetermijnsoverlevingsanalyse van de deelnemers aan het CENTAUR-onderzoek naar AMX-0035. In die studie kregen de volwassen ALS-patiënten ofwel AMX0035 of een placebo toegediend. Na afloop van de zes maanden durende gerandomiseerde periode kregen de deelnemers de gelegenheid deel te nemen aan een open-labelextensie. Patiënten die AMX0035 vanaf het begin van de studie namen leefden gemiddeld 6,5 maanden langer dan diegenen die tijdens de gerandomiseerde periode placebo kregen.

 

“Het actiemechanisme verschilt, dus als edaravone en AMX0035 worden gecombineerd, zal dat hopelijk des te meer bijdragen aan een langere overlevingsduur en de progressie beter remmen. Ik heb altijd staande gehouden dat in geval van neurodegeneratieve aandoeningen een cocktail altijd het beste werkt.”—DR. GHAZALA HAYAT

“Hoe vroeger je met medicatie start, hoe beter”, aldus dr. Mitsumoto. Dat is kostenefficiënter en bovendien is uitstel bij de verzekering nadelig.

“Verzekeraars staan weigerachtig tegenover de hoge kosten voor een dergelijk beperkt effect, maar de tijd verstrijkt onverbiddelijk — soms duurt het vele maanden — en het effect van de medicatie wordt er alleen maar minder op”, zegt hij. “Je moet zo vroeg mogelijk starten met de medicatie.”

In Minneapolis zegt dr. Maiser dat hij AMX0035 zal voorschrijven aan elke gegadigde, maar het middel alleen zal aanbevelen aan mensen die hun levenskwaliteit willen verbeteren.

“De patiënten die ik gezien heb sinds de goedkeuring door het FDA en die zich in een gevorderd stadium van de ziekte bevonden, gingen zich met het middel niet beter worden en genoten geen betere levenskwaliteit.”

Is AMX0035 $158.000 per jaar waard?

AMX0035 kost iets minder dan edaravone. Een eerlijke prijs, zou je zeggen, maar dat rechtvaardigt volgens dr. Rothstein die kostprijs nog niet.

“Natuurlijk is het zijn prijs niet waard” zegt de dokter, die sitedirecteur is in het AMX0035 fase 2-onderzoek. “Het gaat hier niet om een geoptimaliseerd middel waarnaar 20 jaar onderzoek is verricht. Het betreft om een combinatie van twee bestaande middelen. Dat is al sinds mensheugenis vaste prik in de medische wereld.”

Als Medicare besluit AMX0035 niet te dekken — of de families van de patiënten het middel moeilijk kunnen co-financieren — zal dr. Hayat hen niet aanmoedigen er geld voor neer te tellen. Ze zal hen inlichten over de studieresultaten maar hen op het hart drukken dat het geen remedie is.

 

“Als de patiënten het uit eigen zak moeten betalen maar er geen geld voor hebben, vertel ik hen dat het de moeite niet loont, want het effect is minimaal.”— DR. HIROSHI MITSUMOTO

“Ik druk de patiënten op het hart dat de moeite niet loont er hun spaargeld aan te besteden”, zegt ze.

Dr. Mitsumoto is dezelfde mening toegedaan.

“Als de patiënten het uit eigen zak moeten betalen maar er geen geld voor hebben, vertel ik hen dat het de moeite niet loont, want het effect is minimaal.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Neurology Today