AB Science annonce que l’analyse intérimaire de l’étude de phase 3 du masitinib dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est positive

Une conférence web sur le masitinib dans la SLA aura lieu dans les prochains jours

AB Science SA, société pharmaceutique spécialisée dans la recherche, le développement et la commercialisation d’inhibiteurs de protéines kinases (IPK), annonce aujourd’hui que l’analyse intérimaire pré-définie de l’étude de phase 3 randomisée, contrôlée et évaluant le masitinib dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique a atteint son objectif principal.

L’étude AB10015 est une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 2/3 visant à comparer l’efficacité et la tolérance du masitinib en association avec le riluzole contre le placebo en association avec le riluzole chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Conformément au protocole de l’étude, une analyse intérimaire était prévue une fois que 191 patients (50% de la population de l’étude) avaient atteint 48 semaines de traitement. Le critère d’évaluation principal de l’analyse intérimaire était basé sur l’évolution du score Functional Rating Scale de la Sclérose Latérale Amyotrophique (ALSFRS-R) après 48 semaines de traitement. Le score ALSFRS-R est un outil d’évaluation validé permettant de contrôler la progression du handicap chez les patients atteints de SLA, indicateur qui est en étroite corrélation avec la qualité de vie et la survie des patients. L’EMA et la FDA recommandent ce critère d’évaluation dans le cadre d’une demande d’enregistrement dans la SLA. Les analyses secondaires comprenaient l’évolution du score Forced Vital Capacity (FVC), après 48 semaines de traitement, qui est un indicateur de la fonction respiratoire, ainsi que le score Combined Assessment of Function (CAFS), qui est un autre paramètre validé, classant les patients en fonction de la durée de vie et de l’évolution du score ALSFRS-R.

L’analyse intérimaire était considérée comme positive si la différence pré-définie entre les groupes de traitement pouvait être détectée avec une p-value inférieure à 0,0311.

L’analyse primaire est un succès, avec une p-value inférieure à 0,01 dans la population en intention de traiter (population ITT). Toutes les analyses de sensibilité effectuées sur le critère d’évaluation principal sont également positives. L’étude est également positive sur ses critères d’évaluation secondaires, les scores FVC et CAFS. La fréquence des événements indésirables (AEs), des événements indésirables graves et des événements indésirables entrainant une interruption de traitement était similaire entre les deux bras de traitement.

Une conférence web se tiendra dans les prochains jours.

Alain Moussy, président et co-fondateur d’AB Science a déclaré : « Les résultats positifs de cette étude dans la SLA sont une étape significative dans le développement du masitinib en neurologie. Nous allons partager ces données avec l’EMA et la FDA afin de discuter de la possibilité de déposer un dossier d’enregistrement pour une autorisation de mise sur le marché du masitinib dans la SLA ».

Le professeur Olivier Hermine, président du comité scientifique d’AB Science a déclaré : « Les données non cliniques ont montré que le masitinib était efficace sur des modèles animaux de la SLA, en bloquant la prolifération des cellules gliales, et ainsi en réduisant l’atrophie des motoneurones. Les résultats positifs de Page 2/3 cette étude clinique démontrent que ce nouveau mécanisme d’action est pertinent pour le traitement de la SLA chez l’homme ».

Le docteur Mora, coordinateur international de l’étude a déclaré: « La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative mortelle pour laquelle il existe un besoin médical non satisfait important. Le traitement des patients atteints de SLA reste un défi dans la mesure où il n’y a pas eu d’avancées thérapeutiques depuis la mise sur le marché du riluzole il y a plus de 20 ans. Les résultats de l’analyse intérimaire de cette étude randomisée de phase 3 du masitinib sont par conséquent impressionnants et encourageants sur la possibilité d’avoir un nouveau traitement plus efficace disponible sur le marché, en cas d’autorisation des agences règlementaires ».

 

Source : AB Science

Le masitinib dans le traitement de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)

Compte-rendu de la conférence Web

Paris, 11 avril 2016, 8h

AB Science SA, société pharmaceutique spécialisée dans la recherche, le développement et la commercialisation d’inhibiteurs de protéines kinases (IPK), fournit un résumé des points clés de la conférence web tenue le 08 avril 2016 sur le masitinib dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique avec les leaders d’opinion de cette maladie.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), est une maladie neurologique mortelle qui entraine une faiblesse musculaire, une invalidité et finalement la mort. Seuls environ 10% des patients survivent au-delà de 10 ans, avec 80% des patients qui meurent dans les 5 ans. Il existe un fort besoin médical non satisfait dans le traitement de la SLA, avec une population estimée à 50 000 patients aux Etats-Unis et en Union Européenne.

Le seul médicament enregistré dans cette indication est le Riluzole, qui a été enregistré en 1996. Aucun agent thérapeutique efficace n’a été mis sur le marché au cours des 20 dernières années. Toutes les études dans cette indication ont échoué.

Design de l’étude AB10015

L'étude a été initiée comme une phase 2, transformée à un stade précoce en phase 3. L'étude est restée aveugle. Une augmentation du nombre de patients dans l’étude a été réalisée mais les critères d’évaluation ainsi que les hypothèses sur les effets du traitement sont restées identiques. L'étude a suivi un design classique et les critères d’évaluations qui sont ceux recommandés ont été utilisés.

L’étude AB10015 est une étude en aveugle, contrôlée par placebo, avec 3 bras de traitement (randomisation 1:1:1), testant 2 doses de masitinib (3 et 4,5 mg/kg/jour) en association avec le riluzole, contre le placebo en association avec le riluzole. La durée de traitement est de 48 semaines. L’analyse d’efficacité est basée sur des critères d’évaluation validés par les autorités règlementaires.
● Critère d’évaluation principal : ALSFRS-R (Functional Rating Scale de la Sclérose Latérale Amyotrophique)
● Critères d’évaluation secondaires : FVC (Forced Vital Capacity) , CAFS (Combined Assessment of Function and Survival)
● Autres critères d’évaluation: ALS-AQ40 (qualité de vie), survie

L'analyse intérimaire était basée sur 192 patients dans 3 bras, soit 64 patients par bras. L'objectif de l'analyse intérimaire était de conclure sur l'efficacité avant la fin de l'étude et de discuter avec les autorités réglementaires sur un dépôt de dossier d’enregistrement anticipé, sur la base des résultats de l’analyse intérimaire ou d’ajuster la taille de l'échantillon si la puissance de l’étude était trop faible. Le protocole ne précise pas d'arrêter l'étude dans le cas où l’analyse intérimaire est positive.

L'hypothèse principale était de détecter une différence dans la variation moyenne du score ALSFRS-R entre le groupe placebo et le groupe masitinib après 48 semaines avec un niveau de puissance statistique de 0,0311, en utilisant la méthode Pocock pour la répartition du risque alpha. Les analyses d'efficacité ont été menées de façon séquentielle. Une méthode de séquence fixe a été utilisée pour contrôler le risque alpha au niveau 0,0311 de l'analyse principale pour chaque dose. Les analyses secondaires (FVC, CEFA, ALS-AQ40, survie globale) étaient réalisées uniquement si l'analyse principale était positive, donc à un niveau de puissance statistique de 0,05. L'ensemble de données a été analysé dans la population en intention de traiter (ITT), en utilisant la méthode LOCF (last observation carried forward).

Statut de l’étude AB10015

Les patients ont été recrutés dans des sites situés en Europe, en Argentine et au Canada (pas aux Etats-Unis).

Le recrutement s’est terminé en décembre 2015 avec 392 patients. A la date des analyses intérimaires et finales, 2/3 du recrutement a été réalisé en Europe et 1/3 en dehors de l’Europe.

Prochaines étapes

AB Science va entamer des discussions avec l’EMA et la FDA sur la possibilité de déposer un dossier d’enregistrement pour une autorisation de mise sur le marché.

Résultats de l’analyse intérimaire

L’étude n’est pas arrêtée à ce stade pour les raisons suivantes :
● Obtenir des données de survie plus matures
● Obtenir des données de tolérance de long terme
● Protéger le scenario d’une autorisation conditionnelle avec la condition que l’analyse sur les 392 patients après 48 semaines de traitement soit confirmatoire.
Le recrutement est terminé, il n’y a donc pas d’impact sur le recrutement. Les données de suivi seront disponibles au premier trimestre 2017.

Afin de protéger la phase de suivi de l'étude, aucune donnée comme la valeur exacte de la valeur p, l’effet du traitement ou l’effet dose ne peut être divulguée à ce stade, dans la mesure où cela est considéré par les autorités comme introduisant un biais potentiel.

Toutes les précautions ont été prises afin de s’assurer que la phase de suivi de l'étude est non biaisée. Une procédure a été documentée, indiquant qui a effectué l'analyse et qui a eu connaissance des résultats de l’analyse intérimaire. En outre, il n’est pas possible pour les investigateurs ou les patients de prédire si le traitement reçu est masitinib + riluzole ou placebo + riluzole, sur la base des événements indésirables du masitinib ou du riluzole. En effet, les événements indésirables les plus fréquents observés avec le masitinib sont des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements) et troubles cutanés et sous-cutanés (rougeurs, prurit, érythème) et plus rarement des neutropénies. Le riluzole génère les mêmes troubles (diarrhée, nausées, vomissements et rougeurs, prurit, érythème) et rarement des neutropénies.

L’analyse intérimaire de l’étude de phase 2/3 est positive sur la base du score ALSFRS-R qui est le critère d’évaluation principal pré-défini. Le score ALSFRS-R est un critère d’évaluation validé1 de la progression du handicap chez les patients atteints de SLA, qui prend en compte à la fois la qualité de vie et la survie. L'analyse principale dans la population ITT est positive avec une valeur p inférieure à 1%. Une valeur p inférieure à 1% peut être considérée comme une preuve d’efficacité significative pour un enregistrement dans le cadre d’une seule étude pivot. L’hypothèse de l’étude était de détecter une différence d’environ 3 points du score ALSFRS-R à la semaine 48 entre les deux bras de traitement avec un niveau d’importance statistique de 0,0311. Dans les études menées dans la SLA, le placebo se détériore généralement de 1 point par mois, donc 12 points en 12 mois. L'objectif était donc de détecter une différence de 25% dans la détérioration, différence considérée comme cliniquement pertinente. Compte tenu du fait que la valeur p est inférieure à 1%, cela signifie que l'effet du traitement est cliniquement significatif.
L'analyse primaire a été confortée par toutes les analyses de sensibilité. La première méthode d'analyse de sensibilité était basée sur les raisons d’interruption de traitement et est positive. Différentes méthodes d'imputation de données manquantes basées sur les raisons d’interruption de traitement ont été utilisées, conformément à la “Guideline. EMA/CPMP/EWP/1776/99 Rev. 1”. La deuxième méthode d'analyse de sensibilité était basée sur le modèle d'imputation multiple et est positive. Le modèle d'imputation multiple est une technique statistique basée sur le modèle de régression permettant d'analyser des ensembles de données qui sont incomplets, en raison d’entrées manquantes, telles que l’interruption de traitement. Les valeurs à la semaine 48 pour les patients qui ont interrompu le traitement sont calculées à partir des valeurs des patients qui ont atteint la semaine 48. La simulation est répétée 500 fois.

L’analyse intérimaire de l’étude de phase 2/3 est positive sur la base du score forced vital capacity (FVC). Le score FVC est la capacité vitale mesurée lorsque le patient expire avec une vitesse et un effort maximal. Un avantage significatif a été confirmé par des analyses de sensibilité avec différentes méthodes de censure des données, basée sur la raison de l’interruption de traitement.

L’analyse intérimaire de l’étude de phase 2/3 est positive sur la base du score CAFS2. Le score CAFS classe tous les patients parmi tous les autres patients sur la base de la durée de survie et sur la variation du score ALSFRS-R. Le score CAFS est reconnu comme étant un critère d’évaluation valide par la FDA.

L’analyse intérimaire de l’étude de phase 2/3 est positive sur la base du questionnaire ALS-AQ40, qui permet d’estimer la qualité de vie.

Il n’y a pas eu de biais à l’analyse intérimaire.
● Il n’y a pas eu de biais sur les caractéristiques des patients au moment de leur entrée dans l’étude
● Il n’y a pas eu d’effet placebo inattendu
● Il n’y a pas eu de biais dû à un effet centre ou un effet pays

Le profil de tolérance du masitinib en association avec le riluzole semble acceptable.
● Le Comité Indépendant de Revue des Données (DSMB) a revu les données de tolérance fréquemment durant l’étude et a toujours recommandé la poursuite de l’étude sur cette base
● La fréquence des effets indésirables est comparable entre les deux bras de traitement (pour la première dose testée)
● La fréquence des effets indésirables sérieux est comparable entre les deux bras de traitement (pour la première dose testée)
● La fréquence des effets indésirables conduisant à une interruption du traitement est comparable entre les deux bras de traitement (pour la première dose testée)
● Un cas isolé de toxicité hépatique auto-immune a été signalé. Le masitinib peut générer une augmentation de l'ALT et le riluzole semble avoir potentiellement des effets hépatotoxiques avec des effets cytolytiques et cholestatiques et peut provoquer un dysfonctionnement du foie.
● La SLA est une maladie mortelle
De plus, le profil de risque du masitinib est bien connu. La base de données sur la tolérance du produit inclut plus de 4000 patients recrutés dans plusieurs études cliniques, avec notamment 2500 patients traités avec le masitinib.

Rationnel de l’étude

● Les cellules gliales sont une cible thérapeutique clé dans la SLA. En effet, il y a une prolifération de la microglie et de la microglie anormale chez les patients atteints de SLA, et le dysfonctionnement des cellules gliales contribue à la destruction progressive des motoneurones.
● Le masitinib cible la microglie via le récepteur CSF-1R. L’IC50 du masitinib sur le récepteur M-CSFR1 est de 90nM et une dose de masitinib de 3mg/kg/jour ou de 4,5 mg/kg/jour entraine une concentration supérieure à l’IC50.
● Des données in vivo et in vitro montrent que le masitinib réduit la prolifération des cellules gliales, la migration des astrocytes et réduit potentiellement la microgliose (accumulation de cellules gliales) dans des modèles de rat avec mutation SOD1G93A. Chez les modèles de rat avec mutation SOD1G93A , le masitinib réduit la destruction des motoneurones et les protège de l’atrophie.
● Des résultats précliniques positifs ont été observés pour le masitinib aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme. Le masitinib a retardé l’apparition de symptômes et a amélioré la force de préhension dans des modèles de rat avec mutation SOD1G93A. Dans deux études randomisées et en aveugle, le masitinib a amélioré la survie dans des modèles de rat avec mutation SOD1G93A, qu’il soit donné immédiatement à l’apparition des troubles de la mobilité ou 7 jours après l’apparition des troubles.

L’étude de phase 2/3 du masitinib suggère que la microglie est une cible pertinente dans la SLA.

Propriété intellectuelle

La propriété intellectuelle sur l’utilisation du masitinib dans le traitement de la SLA est protégée jusqu’à 2028, et potentiellement jusqu’à 2036 suite au dépôt récent d’un brevet de phase 3.
Le masitinib a obtenu la désignation de médicament orphelin auprès de la FDA dans le traitement de la SLA (la demande auprès de l’EMA est prévue). Ce statut confère une période de 7 ans d'exclusivité commerciale aux Etats-Unis et de 10 ans en Europe

Population ciblée avec le masitinib dans la SLA

L'incidence de la SLA est élevée, mais la prévalence est faible en raison de la mortalité élevée. Il y a environ 50 000 personnes atteintes de SLA dans l'Union européenne et aux États-Unis, avec plus de 16.000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en Europe et aux États-Unis.

 

Source : AB Science

Réaction d'ALS TDI

AB Science publie les résultats d'essais cliniques SLA en Phase 2/3. Des perspectives positives, mais les tests ne sont pas encore terminés.

04 Avril 2016
Auteur :  Robert Goldstein

AB Science a publié ce 04 avril 2016 des résultats provisoires de leur essai clinique en phase 2/3 en cours sur le Masitinib chez des personnes atteintes de la SLA. Avant de commencer l'essai clinique, les chercheurs avaient décidé de procéder à cet analyse lorsque 50 % (N = 191) des participants atteints de SLA auraient terminé leur processus. Il faut 48 semaines à chaque pALS pour terminer le processus en entier. Selon le communiqué de presse, le rapport montre que l'essai a atteint son premier objectif, défini comme un changement de score ALSFRS-R.

Les autres 50 % (N = 190) de pALS participant au programme n'ont pas encore terminé leur 48 semaines de tests. Si ce rapport intermédiaire est encourageant, il est important que toutes les données de tous les participants au test soient examinées ensemble, ce qui ne sera possible que lorsque l'étude sera terminée. Ce n’est qu’à ce moment-là qu’AB Science sera en mesure de déterminer si oui ou non leur essai clinique a rencontré ses objectifs.

Ce rapport intérimaire peut être considéré comme un ‘instantané’ du processus en cours afin de déterminer si le traitement réagit comme espéré. Selon le communiqué de presse, des statistiques significatifs ont été réalisés des mesures primaires et secondaires et les effets secondaires ne sont pas problématiques. Cependant, au moins un rapport contradictoire publié en 2015 a suggéré des problèmes aigus et graves potentiels d’auto-immunité lors du traitement par Masitinib de personnes atteintes de SLA. Un total de 381 pALS étaient inscrits en Espagne pour l'essai clinique sur le Masitinib entre 2012 et 2015, lorsque la société a déclaré réaliser l'inscription complète. Le rapport final devrait être disponible vers la fin de 2016 ou au début de 2017.

Dans le communiqué de presse, Alain Moussy, CEO & co-fondateur de la société AB Science, a suggéré que sa société partagera les données avec l'EMA et la FDA et demandera l’autorisation de commercialisation du Masitinib pour la SLA. Ces discussions entre la société et les organismes de régulation resteront sans aucun doute confidentielles.

La société a déclaré dans le communiqué qu’ils réaliseront bientôt un webinaire (séminaire interactif via internet) au sujet de l'annonce. On peut espérer que des informations supplémentaires seront divulguées grâce à ce webinaire.

C’est quoi le Masitinib?

Le Masitinib vise à ralentir la progression de la SLA en réduisant l'inflammation. Le Masitinib, un inhibiteur de la kinase, bloque la dégranulation des mastocytes, le rejet de substances cytotoxiques risquant d'endommager davantage les nerfs moteurs. Commercialisé par AB Science sous le nom Kinavet, le Masitinib est actuellement déjà utilisé pour traiter certains cancers chez les chiens. Il est important de noter que la société explore également l'utilisation de son inhibiteur de kinase pour de nombreuses autres maladies, telles que la sclérose en plaques, Alzheimer ou différents types de cancer.

Quelles sont les antécédents précliniques du Masitinib ?

Il y a déjà eu précédemment des expériences précliniques sur le Masitinib, mais le ‘ALS Therapy Development Institute’ n'a pas cherché à reproduire indépendamment ces constatations. Il y avait des difficultés avec les rapports précliniques, comme au moins une des études effectuée uniquement sur des souris femelles. Les données complètes de ces expériences précliniques n'ont pas été publiées, il est donc difficile de les commenter.

Essentiellement:

Il s'agit d'un communiqué de presse passionnant de AB Science au sujet de leur essai clinique sur la SLA. Le processus est maintenant effectué à 50 %, nous sommes impatients de voir l’autre moitié et les données finales publiées. Il est aussi encourageant qu’AB Science a déclaré vouloir partager les données de leur analyse intérimaire non seulement avec les organismes de régulation, mais aussi avec le grand public via un webinaire. Une date pour ce webinaire n'a pas encore définie, mais la société l’a promise dans les prochains jours.

Nous encourageons également AB Science de tirer parti de plusieurs occasions à venir, en plus du webinaire, pour partager leurs données. Ces possibilités existent au sein du ‘ENCALS meeting’ en mai et tout au long de l'année. Cela permettrait aux scientifiques, chercheurs et surtout aux personnes atteintes de SLA et à leurs familles de prendre connaissance et d’analyser ces données.

Le ‘ALS Therapy Development Institute’ tient à remercier les centaines de pALS et leurs familles qui participent à cette étude sur le Masitinib. Aujourd'hui, il y a des dizaines d'essais cliniques conduits dans le monde entier au sujet de la SLA, dont plusieurs sur des traitements potentiels. ALS.net tient à jour une base de données complète et impartiale de tous les essais cliniques SLA en cours partout dans le monde, vous pouvez y accéder en cliquant ici. Une discussion interactive sur ce traitement potentiel est en cours sur le ALS Forum. 

 

Traduction : Fabien

Source : ALS TDI

Réaction du centre SLA des Pays-Bas

Résultats favorables suite à l’analyse intermédiaire Masitinib étude SLA

Publié le 6 avril 2016

La firme pharmaceutique AB Science en est arrivé à des résultats favorables suivant leur analyse intermédiaire en phase Masitinib 2/3 de l’étude de la SLA. AB Science se concertera avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) concernant une demande possible afin de faire accéder leur médicament au marché européen pour la SLA.

Masitinib (AB10015) est un nouveau médicament en stade expérimental. Cette option est développée à l’origine afin de traiter les patients atteints de plusieurs maladies inflammatoires ainsi que différentes formes de cancer. L’étude Masitinib pour la SLA vise l’efficacité et la sécurité de celui-ci en le combinant avec le Riluzol (Rilutek) comparé au placebo, combiné au Riluzol, prescrit pendant 48 semaines aux patients SLA.

Résultats de l’analyse intermédiaire

De l’analyse intérimaire (une analyse intermédiaire) de cette recherche, ressortent des résultats favorables. Dans cette analyse intermédiaire, les données de 191 patients SLA sont reprises, qui ont tous parcouru la totalité de la période de l’étude de 48 semaines. Les patients du groupe qui, à côté du Riluzol, ont également reçu le Masitinib, étaient moins nombreux à avoir régressé en vue de l’échelle de progression de la maladie (SLA-FRS). Cela mis à part, la capacité pulmonaire (FVC) des patients du groupe Masitinib avait moins décliné. Les différences avec le groupe-contrôle étaient significatives d’un point de vue statistique. AB science n’a pas encore publié officiellement la totalité des résultats, nous ne connaissons donc pas encore l’importance de la différence entre le groupe ayant reçu du Masitinib et le groupe-contrôle. Jusqu’à présent, les effets secondaires semblent comparables entre les patients qui ont reçu uniquement du Riluzol et ceux à qui on a administré en plus le Masitinib.

Demande éventuelle d’autorisation européenne

AB Science a décidé d’achever son étude comme prévu. AB Science accorde les violons avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) afin de savoir si l’analyse intermédiaire présente des données en nombre suffisant pour une demande d’autorisation à introduire le Masitinib destiné à la SLA à l’échelle européenne. Le moment venu, la EMA fera savoir si elle accepte de traiter une demande basée sur une analyse intermédiaire ou si elle préfère attendre l’étude achevée concernant 381 patients. Dès que la EMA se penche sur une demande, la procédure peut durer jusqu’à environ un à deux ans. Suivant une éventuelle approbation eu égard au marché européen, le ministère de la santé publique, du bien-être et des sports pourrait encore se concerter sur une éventuelle compensation financière de l’assurance-santé.

Suite

Le centre SLA au UMC d’Utrecht est l’un de ceux qui participent mondialement. Dix patients néerlandais atteints de la SLA font partie de la recherche. Dès que AB Science nous mettra au courant à propos de l’évolution de cette recherche ou d’éventuelles possibilités futures en vue d’un compassionate use (usage accordé par l’Agence européenne des médicaments d’un médicament pas encore approuvé en cas de patients individuels), nous partagerons cette information avec les participants, tous inscrits auprès de TRICALS et nous la publierons sur www.als-centrum.nl.

 

Traduction : Eric Kisbulck

Source : ALS Centrum Nederland (Centre SLA – Pays-Bas)