C94 Administration intrathécale d'AAV9-SOD1-shRNA pour la sclérose latérale amyotrophique
27-11-2019
MNDA SYMPOSIUM PERTH DEC19 PRÉSENTATIONS
Session 8A Modèles de maladies
AveXis, Inc.
Contexte: Vingt pour cent des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) génétiquement associés, sont liés à des mutations du gène de la superoxyde dismutase-1 (SOD1). Auparavant, la délivrance médiée par le virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) d'une petite ARN en épingle à cheveux (shRNA) ciblant la SOD1 humaine a entraîné une régulation négative efficace chez les souris et les primates non humains (PNH). Chez les souris SLA, nous avons obtenu une extension significative de la survie avec une seule administration d'un vecteur recombinant expérimental, AAV9-GFP-shRNASOD1, chez les animaux nouveau-nés et également à des stades ultérieurs après le début de la maladie. Ces résultats très prometteurs ont ouvert la voie au développement de cette approche vers la traduction en essais cliniques.
Objectifs: Développer une première thérapie génique chez l'homme pour la SLA en utilisant l'administration intrathécale AAV9-SOD1-shRNA.
Méthodes: Nous avons modifié le vecteur expérimental pour les essais cliniques en utilisant une cassette d'expression pour la livraison de shRNA contre la SOD1 humaine dépourvue de tout transgène étranger (c'est-à-dire GFP) mais en conservant la même taille de cassette. Cela a été efficacement emballé dans une capside virale AAV9, créant un nouveau shRNA AAV9-SOD1 («AVXS-301» ici) cliniquement transférabel. L'administration intracérébroventriculaire (ICV) d'AVXS301 directement dans le liquide céphalorachidien (LCR) a été effectuée dans le modèle de souris SOD1G93A ALS et dans les PSN pour réduire la SOD1 dans tout le système nerveux central (SNC).
Résultats: Une administration ICV unique d'AVXS-301 a conduit à une amélioration significative de la fonction motrice et à une survie prolongée chez les souris surexprimant la SOD1 humaine mutée. Nous avons testé cette stratégie dans des PNH (promates non humain), y compris des macaques cynomolgus âgés de 3 à 4 ans et un macaque rhésus âgé de 10 ans pour faciliter l'extrapolation de la dose aux patients humains. Avec une seule administration intrathécale lombaire, nous avons réalisé une transduction efficace et une régulation négative de la SOD1 dans l'ensemble du SNC dans ces modèles animaux. Il est important de noter que l'administration d'AVXS-301 semblait sûre et bien tolérée à la fois chez la souris et les PNH.
Discussion et conclusions: Ensemble, ces résultats représentent une avancée importante vers des essais cliniques pour les patients SLA.
Traduction : Christina Lambrecht
Source : Abstract Book symposium Perth
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