Les caractéristiques distinctes du polymorphisme UNC13A dans la sclérose latérale amyotrophique

Harold H.G. Tan, Hannelore K. van der Burgh, Michael A. van Es, Leonhard A. Bakker, Kevin van Veenhuijzen, Kristel R. van Eijk, Ruben P.A. van Eijk, Jan H. Veldink, Leonard H. van den Berg.

Objectif
Le polymorphisme nucléotidique unique rs12608932 de l'UNC13A est associé à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à la démence frontotemporale (DFT), et peut être à l'origine de différences dans la réponse au traitement. Nous avons cherché à caractériser le phénotype clinique, cognitif, comportemental et de la neuroimagerie de l'UNC13A chez les patients atteints de SLA.

Méthodes
Nous avons étudié 2 216 patients atteints de SLA sans mutation C9orf72, pour identifier les caractéristiques cliniques associées au polymorphisme UNC13A. Une sous-cohorte de 428 patients a été utilisée pour étudier les profils cognitifs et comportementaux, et de 375 patients pour étudier les caractéristiques de la neuroimagerie. Les associations ont été analysées dans le cadre d'un modèle génétique additif.

Résultats
Le génotypage rs12608932 a donné 854 génotypes A/A, 988 A/C et 374 C/C. L'allèle C a été associé à l'apparition des symptômes à un âge plus élevé (années médianes A/A 63,5, A/C 65,6, C/C 65,5, p<0,001), à une apparition plus fréquente de la variation bulbaire de la SLA (A/A 29,6 %, A/C 31,8 %, C/C 43,1 %, p<0,001), à des incidences plus élevées de SLA-DFT (A/A 4. 3%, A/C 5,2%, C/C 9,5%, p=0,003), à une capacité vitale forcée plus faible au moment du diagnostic (pourcentage médian A/A 92,0, A/C 90,0, C/C 86,5, p<0,001) et une survie plus courte (médiane en mois A/A 33,3, A.C 30,7, C/C 26,6, p<0,001). L'UNC13A a été associé à des scores plus faibles aux tests de cognition spécifiques à la SLA (moyenne A/A 79,5, A/C 78,1, C/C 76,6, p=0,037) et à des troubles comportementaux plus fréquents (A/A 16,7%, A/C 24,4% C/C 27,7%, p=0,045). Un cortex temporal inférieur gauche plus fin et un cortex fusiforme droit ont été associés au SNP UNC13A (p=0,045 et p=0,036).

Interprétation
Les distinctions phénotypiques associées à l'UNC13A en font un facteur important à prendre en compte dans la conception des essais cliniques, les études sur la cognition et le comportement, et les conseils en matière de pronostic.

Traduction : Fabien

Source : Annals of Neurology