Des chercheurs de Cambridge ont mis au point des "mini-cerveaux" qui leur permettent d'étudier une maladie neurologique mortelle et incurable provoquant paralysie et démence.

Non seulement nous pouvons voir ce qui se passe au début de la maladie, bien avant que le patient ne ressente des symptômes, mais nous pouvons aussi commencer à voir comment les perturbations évoluent au fil du temps dans chaque cellule.

Une forme courante de maladie du motoneurone, la sclérose latérale amyotrophique, recoupe souvent la démence fronto-temporale (SLA/DFT) et peut toucher des personnes plus jeunes, le plus souvent après 40-45 ans. Ces maladies provoquent des symptômes dévastateurs de faiblesse musculaire accompagnés de changements dans la mémoire, le comportement et la personnalité. La possibilité de cultiver de petits modèles d'organes (organoïdes) du cerveau permet aux chercheurs de comprendre ce qui se passe aux premiers stades de la SLA/MTF, bien avant l'apparition des symptômes, et de rechercher des médicaments potentiels.

En général, les organoïdes, souvent appelés "mini-organes", sont de plus en plus utilisés pour modéliser la biologie et les maladies humaines. Rien qu'à la University of Cambridge, les chercheurs les utilisent pour réparer des foies endommagés, étudier l'infection pulmonaire par le SRAS-CoV-2 et modéliser les premiers stades de la grossesse, entre autres domaines de recherche.

Généralement, les chercheurs prélèvent des cellules sur la peau d'un patient et les reprogramment jusqu'à ce qu'elles atteignent le stade de cellules souches - un stade de développement très précoce où elles ont le potentiel de se transformer en la plupart des types de cellules. Ces cellules peuvent ensuite être cultivées sous forme d'amas 3D imitant les éléments particuliers d'un organe. Comme de nombreuses maladies sont causées en partie par des défauts dans notre ADN, cette technique permet aux chercheurs de voir comment les changements cellulaires - souvent associés à ces mutations génétiques - conduisent à la maladie.

Les scientifiques du John van Geest Centre for Brain Repair, de la University  of Cambridge, ont utilisé des cellules souches provenant de patients souffrant de SLA/MTF pour faire pousser des organoïdes cérébraux de la taille d'un petit pois. Ces organoïdes ressemblent à des parties du cortex cérébral humain en termes d'étapes du développement embryonnaire et fœtal, d'architecture 3D, de diversité des types de cellules et d'interactions cellule-cellule.

Bien que ce ne soit pas la première fois que des scientifiques cultivent des mini-cerveaux de patients atteints de maladies neurodégénératives, la plupart des efforts n'ont pu les cultiver que pendant une période relativement courte, représentant un spectre limité de troubles liés à la démence. Dans les résultats publiés aujourd'hui dans Nature Neuroscience, l'équipe de Cambridge rapporte avoir cultivé ces modèles pendant 240 jours à partir de cellules souches portant la mutation génétique la plus courante dans la SLA/MTF, ce qui n'était pas possible auparavant - et dans des travaux non publiés, l'équipe les a cultivés pendant 340 jours.

Le Dr András Lakatos, l'auteur principal qui a dirigé les recherches au département des neurosciences cliniques de Cambridge, a déclaré : "Les maladies neurodégénératives sont des troubles très complexes qui peuvent affecter de nombreux types de cellules différentes et la façon dont ces cellules interagissent à différents moments de l'évolution de la maladie.

"Pour s'approcher de cette complexité, nous avons besoin de modèles qui ont une durée de vie plus longue et qui reproduisent la composition des populations de cellules cérébrales humaines dans lesquelles les perturbations se produisent généralement, et c'est ce que notre approche offre. Non seulement nous pouvons voir ce qui peut se produire à un stade précoce de la maladie - bien avant que le patient ne ressente des symptômes - mais nous pouvons aussi commencer à voir comment les perturbations évoluent dans le temps dans chaque cellule."

Alors que les organoïdes sont généralement cultivés sous forme de boules de cellules, le premier auteur, le Dr Kornélia Szebényi, a généré des cultures de tranches d'organoïdes dérivées de cellules de patients dans le laboratoire du Dr Lakatos. Cette technique a permis de s'assurer que la plupart des cellules du modèle pouvaient recevoir les nutriments nécessaires à leur maintien en vie.

Le Dr Szebényi a déclaré : "Lorsque les cellules sont regroupées dans des sphères plus grandes, celles qui se trouvent au cœur peuvent ne pas recevoir une nutrition suffisante, ce qui peut expliquer pourquoi les tentatives précédentes de culture à long terme d'organoïdes à partir de cellules de patients ont été difficiles."

Grâce à cette approche, le Dr Szebényi et ses collègues ont observé les changements survenant dans les cellules des organoïdes à un stade très précoce, notamment le stress cellulaire, les dommages causés à l'ADN et les changements dans la façon dont l'ADN est transcrit en protéines. Ces changements ont affecté les cellules nerveuses et d'autres cellules cérébrales appelées astroglies, qui orchestrent les mouvements musculaires et les capacités mentales.

"Bien que ces perturbations initiales aient été subtiles, nous avons été surpris par la précocité des changements survenus dans notre modèle humain de SLA/MTF", a ajouté le Dr Lakatos. "Cette étude et d'autres études récentes suggèrent que les dommages peuvent commencer à s'accumuler dès la naissance. Nous devrons poursuivre nos recherches pour comprendre si c'est effectivement le cas, ou si ce processus est accéléré dans les organoïdes par les conditions artificielles du plat."

En plus d'être utiles pour comprendre le développement des maladies, les organoïdes peuvent être un outil puissant pour cribler des médicaments potentiels afin de voir lesquels peuvent prévenir ou ralentir la progression de la maladie. Il s'agit là d'un avantage crucial des organoïdes, car les modèles animaux ne présentent souvent pas les changements typiques de la maladie, et il serait impossible d'échantillonner le cerveau humain pour cette recherche.
L'équipe a montré qu'un médicament, le GSK2606414, était efficace pour soulager les problèmes cellulaires courants dans la SLA/MTF, notamment l'accumulation de protéines toxiques, le stress cellulaire et la perte de cellules nerveuses, bloquant ainsi l'une des voies qui contribuent à la maladie. Des médicaments similaires, mieux adaptés et approuvés pour un usage humain, sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques pour les maladies neurodégénératives.

Le Dr Gabriel Balmus du UK Dementia Research Institute de la University of Cambridge, auteur principal collaborateur, a déclaré : "En modélisant certains des mécanismes qui conduisent à des lésions de l'ADN dans les cellules nerveuses et en montrant comment ils peuvent conduire à divers dysfonctionnements cellulaires, nous pourrions également être en mesure d'identifier d'autres cibles médicamenteuses potentielles."

Le Dr Lakatos a ajouté : "Nous ne disposons actuellement d'aucune option très efficace pour le traitement de la SLA/MTF et, bien qu'il reste encore beaucoup de travail à faire après notre découverte, celle-ci permet au moins d'espérer qu'il sera un jour possible de prévenir ou de ralentir le processus de la maladie.

Il sera peut-être possible à l'avenir de prélever des cellules de la peau d'un patient, de les reprogrammer pour faire pousser son "mini-cerveau" et de tester quelle combinaison unique de médicaments convient le mieux à sa maladie."

                                                                                                        
Traduction : Gerda Eynatten-Bové
Source : University of Cambridge