Innocuité et tolérabilité des perfusions autologues élargies de lymphocytes T régulateurs dans la sclérose latérale amyotrophique

Contexte: Chez les patients atteints d’une SLA évoluant rapidement, le nombre de lymphocytes T régulateurs (Treg) et leur capacité à inhiber la prolifération des lymphocytes T répondeurs (Tresp) sont réduits. Les Treg dysfonctionnels retrouvent leur capacité à supprimer la prolifération de Tresp lorsqu'ils sont accrus ex vivo et, par conséquent, infusés chez des patients atteints de SLA dans le but de restaurer la fonction suppressive des Treg et de ralentir la progression de la maladie. Cette étude est la première étude chez l’homme de phase I approuvée par la FDA / IRB sur des perfusions autologues de Tregs élargies chez des patients atteints de SLA. 

Objectifs: Déterminer si des injections de Treg autologues avec des injections concomitantes d'interleukine sous-cutanée (IL) -2 sont sans danger et tolérables chez trois patients atteints de SLA diagnostiqués cliniquement ayant présenté divers symptômes au début et à des taux de progression subséquents.

Méthodes: Après leucaphérèse, Tregs ont été isolés, élargi et administré quatre fois, à deux semaines d'intervalle, à un stade précoce de la maladie chez trois patients atteints de SLA. Après une leucaphérèse répétée, quatre perfusions de Treg supplémentaires, à quatre semaines d'intervalle, ont été administrées à un stade ultérieur de la maladie, progressant plus rapidement. Des évaluations cliniques, y compris l'échelle de notation ALSFRS-R et Appel ALS, et des mesures d'estimation du nombre d'unités motrices (MUNE), ont été effectuées régulièrement tout au long de l'étude. Des échantillons de sang périphérique ont également été obtenus immédiatement avant et après chaque perfusion de Treg, puis toutes les deux semaines et tous les mois par la suite. Les nombres de Treg ont été évalués par cytométrie en flux et leurs capacités suppressives ont été testées sur la prolifération de Tresp par incorporation de 3H-thymidine. Les taux d'expression de l'ARNm des cytokines pro-inflammatoires ont été quantifiés en utilisant des échantillons de sang total périphérique par PCR

Résultats: Les perfusions de Tregs autologues dilatées avec des injections concomitantes d'IL-2 étaient sans danger et bien tolérées chez les trois sujets pendant les phases précoces et tardives de la maladie. Les perfusions ont augmenté le nombre de Treg dans le sang périphérique et amélioré la fonction suppressive de Treg ex vivo. Les taux de progression de la maladie ont été ralentis pendant la perfusion et corrélés inversement avec la suppression améliorée des Treg. Les patients ont progressé à des rythmes différents après l'achèvement des quatre premières perfusions de Treg. Les taux de progression de la maladie ont de nouveau ralenti au cours des deux autres perfusions de Treg, malgré le stade avancé de la maladie et la diminution de la fréquence des perfusions de Treg. Une augmentation des nombres de Treg et une amélioration de la fonction suppressive des Treg ont également été observées au cours des deux autres perfusions de Treg. Les niveaux d'expression de l'ARNm des cytokines pro-inflammatoires ont été supprimés de manière variable après les perfusions de Treg. En outre, les trois patients ont signalé une forte augmentation des fasciculations au cours des perfusions de Treg. Les mesures initiales MUNE étaient faibles chez chaque patient et n'ont pas changé au cours de l'étude.

Conclusions: Les perfusions de Tregs autologues élargies chez des patients atteints de SLA étaient sécuritaires et bien tolérées et ralentissaient les taux de progression de la maladie. Nos résultats suggèrent la valeur clinique potentielle des perfusions autologues répétées de Tregs dans la SLA.

Acknowledgments: This study was funded by ALS Finding a Cure and the ALS Association.

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : Poster congres Boston