Nouveau gène associé à la SLA, identifié par une stratégie novatrice

À l'aide d'une stratégie de séquençage exome innovante, une équipe de chercheurs internationaux dirigée par John Landers, Ph.D., de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts a montré que le TUBA4A, le gène codant la protéine 4a de tubuline Alpha, est associé à la forme familiale de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurologique fatale. Les détails de l'étude ont été publiés aujourd'hui dans Neuron.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Medical Xpress

Un nouveau gène associé à SLA a été identifiée en utilisant une stratégie innovante

En utilisant une stratégie innovante pour le séquençage de l’exome une équipe de chercheurs internationaux dirigée par John Landers, PhD, à l’Université de Massachusetts Medical School, a montré que TUBA4Q, le gène qui encode la protéine Tubulin Alpha 4A, est associée à SLA, une maladie neurologique fatale. Des détails de l’étude ont été publiés aujourd’hui dans la revue « Neuron ».

Le séquençage de l’exome, contrairement au séquençage du génome total, est basé sur le séquençage des gènes encodants des protéines dans un génome et a été une stratégie effective et coût efficace pour identifier des mutations génétiques causant des maladies. Pourtant, le séquençage du génome peut être limité dans son application puisque tous les gens hébergent plusieurs variations génétiques rares qui ne causent pas des maladies et qui ne sont pas plus que de normaux bruits de fond génétiques. Pour être effective l’isolation des variantes génétiques qui causent des maladies exige de l’ADN de plusieurs personnes dans une famille affectée. En ce qui concerne des maladies récemment découvertes comme SLA, il n’est pas toujours possible de trouver assez de patients dans une seule famille dans le but de séquencer.

Pour surmonter cette limitation Landers et ses collègues ont fait un examen des exomes dans une population de 363 gens souffrant de SLA héréditaire : chacun d’eux avait un membre dans sa famille remplissante cette condition. Des chercheurs ont fait une analyse de tous les gènes encodants dans le génome de ces patients et à ce moment-là ils ont cherché des patrons de rares mutations endommageantes qui apparaissaient plus souvent chez des patients souffrants de SLA que dans la population totale.

« Chacun de nous porte de rares mutations qui complique l’identification des gènes associés aux maladies. En analysant la vitesse de la mutation de chaque gène dans nos patients et en les comparant à la population générale, nous étions capables de montrer que le gène TUBA4A avait une fréquence élevée de mutation chez des patients », disait Landers, un professeur de neurologie d’UMMS.

D’autres tests par Landers et ses collègues ont trouvé que la mutation du gène TUBA4A était en effet associée à SLA.

TUBA4A encode la protéine Tubulin Alpha 4A et est trouvé dans chaque tissu humain avec ses niveaux d’expression les plus élevés dans le cerveau. Dans des cellules de nerfs, TUBA4A est responsable pour transporter des pièces vitales d’une partie d’une cellule à l’autre. Spécifiquement, TUBA4A aide à construire un réseau microtubulair, un des components structurels indispensables de la cellule nerveuse. Landers et ses collègues ont trouvé que la protéine TUBA4A mutée est toxique pour la neurone en faiblissant le réseau microtubulair total. « Ceci montre l’importance d’identifier aussi de rares mutations qui pourraient causer SLA, comme elles peuvent pointer vers des voies communes qui sont été changées et pourraient mener au décès des neurones moteur, » disait Landers. « TUBA4A est une de plusieurs gènes du cyclesquelette associées à SLA. Ceci renforce l’idée que l’architecture du cyclosquelette et la dynamique pourraient jouer un rôle important dans le développement de la maladie »

SLA est une maladie progressive et neurodégénérative affectante les neurones moteur dans le système central des nerfs. Quand des neurones meurent, la capacité du cerveau d’envoyer des signaux aux muscles est en danger. Ceci mène à une perte de mouvement volontaire des muscles, à la paralysie et éventuellement à des problèmes de respiration. La raison de la plupart des maladies SLA n’est pas connue. Plus ou moins 10% des cas est héréditaire. Quoique des chercheurs de UMMS et ailleurs ont identifié plusieurs gènes qui causent la maladie SLA familiale ou héréditaire, plus ou moins un tiers de ces cas ont une raison génétique qui n’est pas connue.

« Les efforts de la communauté de recherche de SLA en cours pour le séquençage des milliers de génomes des patients par des collaborations internationales comme celui-ci seront une ressource inestimable pour identifier de nouveaux gènes qui causent des maladies et des voies qui pourraient être visées pour une intervention thérapeutique », disait Landers.

Traduction : Axel Massart

Source : Medical Xpress