Screening génétique de Drosophile relie gènes du transport nucléaire à la pathologie DPR en c9ALS/FTD
16-02-2016
Steven Boeynaems, Elke Bogaert, Emiel Michiels, Ilse Gijselinck, Anne Sieben, Ana Jovičić, Greet De Baets, Wendy Scheveneels, Jolien Steyaert, Ivy Cuijt, Kevin J. Verstrepen, Patrick Callaerts, Frederic Rousseau, Joost Schymkowitz, Marc Cruts, Christine Van Broeckhoven, Philip Van Damme, Aaron D. Gitler, Wim Robberecht & Ludo Van Den Bosch
Résumé
Les extensions répétées d'ADN dans le C9orf72 sont la cause la plus fréquente de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence fronto-temporale (DFT) (c9ALS/DFT). La translation non conventionnelle de ces répétitions produit des dipeptides avec protéines répétitives (dipeptide repeat proteins (DPRs)) qui peuvent causer la neuro dégénérescence. Nous avons effectué un screening génétique modificateur chez la drosophile et avons découvert un rôle critique pour les importines et exportines, les régulateurs du cycle Ran-GTP, les composants du pore nucléaire et les méthylases d’ arginine dans la médiation de la toxicité des DPR. Ces résultats démontrent l'existence d'un rôle important pour le transport nucléocytoplasmique dans le mécanisme pathogène de la c9ALS/FTD.
Traduction : Ligue SLA : Anne
Source : Nature
En savoir plus :
Rôle important du transport nucléocytoplasmique dans la sclérose latérale amyotrophique et la démence fronto-temporale
19-02-2016
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont deux affections adultes neurodégénératives dévastatrices. Aucun remède n'existe pour ces maladies. 10% des patients SLA souffrent d'une forme familiale de la maladie, tandis que la DFT provient d'un défaut génétique chez 40% des patients. La plus importante cause génétique de la SLA et de la DFT a été découverte en 2011. La mutation responsable est une répétition d'un fragment d'ADN non codant, en tandem répétitif, dans un gène nommé C9orf72, dont la fonction reste inconnue. Une équipe de scientifiques de la VIB/KU Leuven a maintenant découvert que les protéines traduites par cette répétition en tandem interfèrent avec le transport nucléocytoplasmique et que celui-ci joue un rôle essentiel dans les causes de la SLA et de la DFT.
Selon le Professeur Ludo Van Den Bosch (VIB/KU Leuven): « C'est la première fois que nous voyons un rôle du transport nucléocytoplasmique pour ces formes spécifiques de SLA et de DFT. Et cela, sur une base solide, car provenant de 4 approches scientifiques différentes. C'est une étape importante pour la compréhension de ces terribles maladies. »
SLA et DFT
Chez la SLA, les motoneurones du cortex moteur, du tronc cérébral et de la moelle épinière sont touchés, tandis que chez la DFT ce sont les neurones corticaux du cortex fronto-temporal cérébral qui se dégénèrent. Les patients peuvent présenter des signes cliniques principalement moteurs (SLA), ou à prédominance fronto-temporale (DFT) ou un mélange des deux (SLA-DFT). Les problèmes moteurs qui s’en suivent sont la faiblesse musculaire et la paralysie progressive, habituellement mortels dans les 3 à 5 ans après l'apparition de la maladie. Les patients DFT présentent des altérations comportementales et/ou de la personnalité ou des problèmes de langage.
La répétition en tandem dans le gène C9orf72
La répétition causale en tandem dans le gène C9orf72 est une expansion répétitive de l’hexanucléotide GGGGCC, qui pourrait induire une diminution du taux de protéines C9orf72. En outre, l'ARN contenant ces répétitions pourrait être toxique, éventuellement par séquestration de protéines liantes ARN dans le noyau. Enfin et surtout, les protéines dipeptide répétitives (DPR) traduites par cet ARN contenant des répétitions peuvent aussi être toxiques. Ces DPR sont traduites par une forme non-conventionnelle et non-ATG de traduction depuis les répétitions hexanucléotides dans les trois cadres de lecture. Comme ce processus peut également se produire par transcription antisense, cinq DPR différentes se constatent chez les patients C9orf72.
La Dr Elke Bogaert et le doctorant Steven Boeynaems ont étudié, sous la direction des professeurs Ludo Van Den Bosch et Wim Robberecht de VIB/KU Leuven ; comment ces différentes DPR pourraient être toxiques. Pour ce faire, ces chercheurs ont conçu des constructions qui expriment seulement une DPR. À l'aide de levures et de modèles de drosophiles, ils ont découvert que seulement deux de ces DPR étaient toxiques, à savoir les DPR glycine-arginine et proline-arginine. Les scientifiques ont ensuite étudié comment ces DPR étaient toxiques à l'aide d'outils génétiques disponibles chez les levures et la drosophile. En collaboration avec le Dr A. Gitler (Stanford University, USA), des écrans de modificateurs génétiques pour le génome en entier ont été créés dans des levures. Ces écrans ont été fortement enrichis de gènes contrôlant le transport nucléocytoplasmique. À l'aide de drosophiles, les chercheurs ont confirmé l'importance de ce processus. Le modificateur le plus puissant est le facteur d'importation transportin-1. Cette protéine transporte normalement plusieurs protéines de liaison ARN du cytoplasme au noyau. Ce processus a été altéré chez les drosophiles transgéniques, elles présentaient des accumulations cytoplasmiques de protéines liantes ARN. En outre, ils ont constaté que, dans les cerveaux de patients C9orf72, les transportin-1 étaient aussi mal situés. Des analyses bio-informatiques suggèrent que les répétitions glycine-arginine et proline-arginine pourraient imiter les signaux de localisation nucléaires de ces protéines et donc détourner l’import nucléaire en surchargeant le système de transport nucléocytoplasmique.
Selon le Professeur Wim Robberecht (VIB/KU Leuven): « récemment, deux autres articles ont été publiés dans ‘Nature’ au sujet de drosophiles modifiées C9orf72 répétitif, produisant des ARN répétitifs toxiques et des DPR toxiques concluants également que le transport nucléocytoplasmique défectueux est important dans les cas de SLA et/ou DFT C9orf72. Fait intéressant : la plupart des patients SLA et/ou DFT, y compris ceux avec l’hexanucléotide C9orf72 répétitive, présentent des agrégats cytoplasmiques aberrants de protéines liantes ARN nucléaires normales. En conséquence, moduler le transport nucléocytoplasmique pourrait devenir une nouvelle piste thérapeutique prometteuse. »
Traduction : Fabien
Source : VIB
