Les souris-modèles-C9orf72-SLA: un tir de plein fouet épigénétique?

Michelle Pflumm

Des modifications chimiques dans le génome pourraient contribuer à la SLA (Belzil et al., 2016), mais le développement de thérapies qui rechangent ces interrupteurs génétiques en modèles de la maladie n’est pas simple. La reprogrammation des motoneurones des personnes souffrant de la SLA peut au moins récrire certaines des traces épigénétiques et/ou les effacer et en même temps avoir un impact sur la stabilité répétitive (Mertens et al., 2015; Cohen-Hadad et al., 2016; Almeida et al., 2013). En plus il est possible que des modèles animaux de la SLA ne les récapitulent pas complètement.

Le C9orf72-SLA dirigé par 5hmc? L’Hyperméthylation du promoteur du gène C9orf72 peut aider à protéger les motoneurones parce qu’elle diminue la synthèse des dipeptides avec protéines répétitives potentiellement toxiques et celle des ARN contenant des répétitions (voir les nouvelles d’avril 2015; McMillan et al., 2015, Liu et al, 2014). Cependant, une déméthylation augmentée peut annuler la suppression de la synthèse de celle-ci et contribuer ainsi à la toxicité des motoneurones dans la maladie. [Cohen-Hadad et al., 2016 sous la licence de CC BY 4.0.]

Actuellement une équipe de recherche sous la direction de Zane Zeier de l’Université de Miami à Floride rapporte qu’un souris-modèle de la C9orf72-SLA dans le cerveau présente des modifications épigénétiques cruciales associées à la maladie. Ces modifications chimiques contiennent des niveaux accrus de la 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) à la hauteur du promoteur étendu du gène C9orf72. Il s’agit de modifications chimiques cruciales qui peuvent mener à une augmentation des dipeptides aves protéines répétitives et des ARN contenant des répétitions, pouvant contribuer à la maladie (voir les nouvelles de conférence du janvier 2017; Esanov et al., 2016).

L’étude a été publiée le 12 juin dans Neurodégénération Moléculaire.

Le promoteur étendu du gène C9orf72 présentait aussi une hyperméthylation augmentée, sous laquelle la triméthylation de l’histone H3’s lysine 9 (H3K9). Cela s’avère de l’analyse qui a été basée sur l’immunoprécipitation de chromatine (ChIP). Il est possible que cette méthylation augmentée aide à protéger les motoneurones chez au moins un certain nombre de personnes avec la C9orf72-SLA et ceci par la réduction de la production des dipeptides avec protéines répétitives et des ARN contenant des répétitions (voir les nouvelles d’avril 2015; McMillan et al., 2015, Liu et al., 2014).

Le souris-modèle a été développé par Robert Brown et ses collègues du Centre Médical de l’Université de Massachusetts. S’il ne présente pas de symptômes moteurs, il montre des caractéristiques cruciales de la maladie, parmi lesquelles la synthèse des dipeptides de protéines répétitives et des ARN contenant des répétitions (voir les nouvelles de décembre 2015; Peters et al., 2015).

Les conclusions résultent d’études antérieures, sous la direction de Zane Zeier, dans lesquelles des niveaus accrus de la 5hmC ont été détectés dans le tissu cérébral postmortem de certaines personnes avec la C9orf72-SLA (Esanov et al., 2016). Il est possible que ces modifications épigénétiques, qui se présentent pendant le processus de la déméthylation de l’ADN, réparent la suppression du gène C9orf72, ce qui permet la production de dipeptides avec protéines répétitives et des ARN contenant des répétitions (voir les nouvelles de conférence de janvier 2017).

Tout ensemble les résultats suggèrent que les médicaments qui effacent ces traces épigénétiques peuvent aider à traiter la C9orf72-SLA, partiellement par la réduction des niveaux des dipeptides avec protéines répétitives et des ARN contenant des répétitions, ce qui par de multiples mécanismes peut contribuer à la toxicité des motoneurones (voir les nouvelles d’août 2015, mars 2017, juin 2017; Cooper-Knock et al., 2014; Freibaum et al., 2015; Zhang et al., 2015; Jovicic´ et al., 2015; Yin et al., 2017; Boeynaems et al., 2017).

Maintenant l’équipe de Zeier espère pouvoir identifier des stratégies de traitement potentielles qui peuvent rechanger ces interrupteurs génétiques dans l’espoir que les motoneurones soient protégés chez les personnes avec la C9orf72-SLA et la DFT (voir Zeier et al., 2015). A suivre.

Traduction : Pauwels

Source : The ALS Research Forum