Test d’un nouveau traitement dans un modèle de souris SLA

19-07-2018

Ludo Van Den Bosch, Elisabeth Rossaert

Laboratoire neurobiologique de la VIB – KU Leuven Center for Brain & Disease
Herestraat 49 bus 602, 3000 Leuven

Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch

Doctorante: Elisabeth Rossaert

Résumé du projet de recherche

Afin de développer de nouveaux traitements thérapeutiques qui guérissent ou retardent la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), des recherches intensives ont été menées ces dernières années sur les mécanismes sous-jacents responsables de la SLA.

Récemment, les chercheurs ont découvert que la transcription est perturbée dans la moelle épinière des patients. La transcription est le processus par lequel une partie particulière d’ARN- appelé ARN messager (ARNm) - est construite à l'aide d'une séquence génétique particulière (ADN) comme matrice. Les protéines sont fabriquées à partir de cet ARNm, qui forme entre autres les éléments constitutifs de chaque motoneurone.

Lorsque la transcription fonctionne mal, cela aura des conséquences majeures sur le fonctionnement normal et donc sur la survie des motoneurones, qui meurent sélectivement dans la SLA.

En influençant l'un des principaux régulateurs de ce processus, les marqueurs épigénétiques, il est possible de restaurer les perturbations transcriptionnelles observées. Les marqueurs épigénétiques peuvent être décrits comme une «deuxième couche d'information» dans et autour de l'ADN. Ce sont des structures chimiques qui peuvent renforcer ou affaiblir le processus de transcription. Ils influencent donc la mesure dans laquelle l'ADN est transcrit en molécules d'ARNm. Ces marqueurs peuvent être directement attachés à l'ADN, ou s'attacher aux histones. Les histones sont des «protéines d'encapsidation» qui replient l'ADN de manière compacte.

Le marqueur épigénétique pertinent pour cette étude est l'acétylation des histones. Ce marqueur stimule la transcription.

Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Les histones désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l’expression génétique. Le clivage des groupes acétyle est accompli par les histones désacétylases (HDAC), qui ont une influence négative sur la transcription.

Un médicament qui supprime les HDAC arrêterait en grande partie ce processus de clivage (la séparation des groupes acétyles). Cela augmente la quantité d'acétylation et a donc un effet positif sur la transcription.

Autrement dit, un tel médicament assure la production de suffisamment de protéines dont la cellule a besoin pour survivre.

Le but de cette étude est de tester le potentiel thérapeutique d'un médicament qui supprime les HDAC (un inhibiteur HDAC) dans un modèle de souris SLA.

Cette recherche augmente notre compréhension du rôle des marqueurs épigénétiques sur le fonctionnement et la survie des motoneurones.

Sur cette base, nous comprenons alors les effets de médicaments spécifiques qui influencent ces marqueurs. Ces idées sont absolument essentielles pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la SLA.

Pourquoi utilisons-nous des souris comme modèle animal?

Le système nerveux est un organe très complexe. Pour ce type de recherche, il reste essentiel que le cerveau modèle ressemble à celui d'un être humain.

motorische zenuwcellen in het ruggenmerg

Les motoneurones qui sont pertinents pour la SLA et affectés par le trouble devraient être étudiés dans un contexte biologiquement pertinent.

Le modèle souris a été modifié génétiquement de manière à présenter des caractéristiques pathologiques similaires à celles des patients atteints de SLA. Les souris développent des problèmes motoriques et meurent précocement, peu après l'apparition des premiers symptômes. La recherche pathologique a montré que les cellules nerveuses motrices dans la moelle épinière (voir photo) des souris meurent et que cela provoque une faiblesse musculaire et des symptômes de paralysie.

En raison de ses fortes similitudes avec les patients, la recherche avec les souris SLA offre l'occasion unique d'étudier et de comprendre le processus de la maladie. De plus, il permet de tester de nouvelles thérapies de manière sûre et directe.

Plan d’étude.

Pour cette étude, les souris SLA seront traitées avec un inhibiteur d'HDAC dès que les premiers symptômes moteurs seront visibles. Les souris prennent le médicament via leur régime alimentaire. Par la suite, l'effet du traitement est vérifié en suivant attentivement la locomotion et la survie des souris. De plus, nous mesurons la conduction des cellules nerveuses motrices aux muscles avec une machine spécialisée.

Bezenuwing van de spieren

Ensuite, nous examinons l'effet du traitement sur la survie des cellules nerveuses motrices dans la moelle épinière, ainsi que sur les nerfs des muscles (voir photo). En colorant des coupes de tissus, il est possible de visualiser au microscope s'il y a une amélioration dans le groupe de souris traité et de comparer les résultats ensuite à un groupe témoin de souris non traité.

En outre, cette recherche étudie l'effet du médicament sur la transcription dans la moelle épinière au moyen du séquençage de l'ARN. C'est une technologie de haute qualité pour cartographier le transcriptome entier. Grâce à cette recherche, nous obtenons de nouvelles informations importantes sur le dysfonctionnement dans le processus de la maladie.

Coût estimé: 160000 € pour 2 ans

Cette étude est déjà en cours, en partie grâce au soutien de la Ligue SLA Belgique. Nous avons pu montrer que les souris SLA vivent presque deux fois plus longtemps en les traitant avec certains médicaments. Pourtant, afin de pouvoir démêler le mécanisme qui permet d’aboutir à une thérapie, beaucoup de travail reste à faire. Cette réalité est indispensable pour traiter la maladie chez les patients. L'argent dont nous avons besoin est principalement destiné à l'achat de matériel de recherche de haute technologie (20 000 euros par an), de frais de souris (10 000 euros par an) et de frais de personnel (50 000 euros par an). Votre soutien peut accélérer cette recherche.

 

Traduction: Christina Lambrecht


HDAC inhibitie FUS muismodel

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