Décoder les décisions des agences réglementaires: le cas du Relyvrio/Albrioza d'Amylyx aux États-Unis et dans l'UE

Relyvrio/Albrioza, le traitement malheureux d'Amylyx contre la sclérose latérale amyotrophique, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine mais rejeté par l'Agence européenne des médicaments. Pink Sheet examine la manière dont les deux agences ont appliqué les flexibilités réglementaires disponibles et l'impact d'autres facteurs, tels que la préséance réglementaire et l'influence des patients, sur la prise de décision.

Les régulateurs européens et américains ont adopté des approches différentes en matière de flexibilité réglementaire en ce qui concerne le traitement de la SLA d'Amylyx. 

Le risque de retarder l'accès des patients à un traitement potentiel dont ils ont désespérément besoin est-il plus grand que le risque de faciliter l'accès à un produit inefficace mais relativement sûr? Quelle est l'importance de la préséance réglementaire? Et dans quelle mesure les patients devraient-ils influencer le résultat final?

Ce sont là quelques-unes des questions que la Food and Drug Administration américaine a prises en considération lorsqu'elle a décidé d'appliquer la flexibilité réglementaire et d'approuver finalement le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) Relyvrio (phénylbutyrate de sodium taurursodiol) d'Amylyx Pharmaceuticals, Inc. malgré des préoccupations importantes.

Dans l'UE, entretemps, malgré le soutien des patients et le précédent créé par l'approbation d'un médicament contre la SLA, l'Agence européenne des médicaments a refusé d'accorder une autorisation de mise sur le marché conditionnelle (AMC) à Albrioza, comme le médicament est connu dans l'Union européenne. La voie de l'AMC est la version de l'EMA de la flexibilité réglementaire pour l'approbation de médicaments très nécessaires qui ne sont pas étayés par les normes habituelles de données requises pour une approbation normale.

Pink Sheet examine les obstacles rencontrés par Relyvrio/Albrioza sur le chemin de la réglementation et dans quelle mesure les agences ont pu ou voulu faire preuve de flexibilité dans leur décision finale malgré des préoccupations similaires concernant les données sous-jacentes.

Albrioza (également connu sous le nom d'AMX0035) a fait l'objet de deux examens par le CHMP, le comité des médicaments à usage humain de l'EMA. Il s'agit d'une pratique courante lorsque le CHMP émet initialement un avis négatif, car les entreprises demandent souvent un réexamen. 

Cependant, le médicament a également fait l'objet de deux réunions du comité consultatif au cours du même cycle d'examen, ce qui est très inhabituel. (Voir la chronologie ci-dessous pour les dates clés). Les deux agences ont fait état de préoccupations similaires concernant l'analyse primaire de l'essai de phase II CENTAUR, les critères d'évaluation secondaires et les biomarqueurs, mais elles sont parvenues à des conclusions très différentes quant à l'approbation du médicament.

Principaux enseignements

Amylyx Relyvrio/Albrozia pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique a été refusé dans l'UE mais a été approuvé aux États-Unis avant d'être retiré suite aux mauvais résultats de l'étude de phase III.

Aux États-Unis, une approche plus discrétionnaire de la flexibilité a été adoptée, les régulateurs estimant qu'il valait mieux fournir aux patients un médicament sûr mais inefficace plutôt que de les priver d'un traitement qui s'est avéré efficace.

Les pressions exercées par les militants des droits des patients ont été plus fortes aux États-Unis et, à la FDA, un patient a été invité à participer à l'élaboration d'un plan d'action.

Une influence extérieure?

Les pressions exercées pour que le Relyvrio soit approuvé aux États-Unis provenaient de plusieurs sources, notamment de membres de la Chambre des représentants qui ont exhorté la FDA à faire preuve de souplesse pour approuver les médicaments contre la SLA, comme elle l'a fait pour les produits oncologiques (voir également " Plus d'action, moins de plan ? House keeps pressure on US FDA Over ALS Drugs", Pink Sheet, 25 juillet 2022).

Les patients activistes ont également exercé des pressions. L'ALS Association a lancé une pétition en 2020 demandant à la FDA d'approuver Relyvrio le plus rapidement possible après la publication des résultats de l'essai CENTAUR dans le New England Journal of Medicine.

''Aux États-Unis, l''activisme'' des patients (confrontation directe) est plus courant que dans l'UE où nous, à EUpAls, défendons le ''plaidoyer'' des patients en appelant à un dialogue constructif entre toutes les parties prenantes dans le processus de développement clinique.'' EUpALS

Bien que le médicament ait bénéficié d'un soutien extérieur dans l'UE, les campagnes ont été moins véhémentes et l'EMA n'a pas été exposée à la même pression de la part des politiciens ou des patients que celle à laquelle la FDA a été soumise. Selon le groupe de patients européens EUpals, "il existe une sorte de différence culturelle dans la manière dont la plupart des patients font passer leur message des deux côtés de l'océan Atlantique".
Aux États-Unis, l'"activisme" des patients (confrontation directe) est plus courant que dans l'Union européenne, où EUpALS défend l'idée d'un "plaidoyer" des patients en faveur d'un dialogue constructif entre toutes les parties prenantes du processus de développement clinique", a déclaré l'association au Pink Sheet.

La FDA a le pouvoir statutaire de faire preuve de souplesse lorsqu'elle reçoit des médicaments qui répondent à des critères de sécurité et qui sont prometteurs pour les personnes atteintes de maladies en phase terminale", a déclaré l'association. Cette autorité, combinée à la volonté exprimée par la communauté de la SLA d'accepter les risques pour les bénéfices potentiels du traitement, devrait obliger la FDA à travailler rapidement et en coopération avec Amylyx pour rendre AMX0035 disponible pour l'ensemble de la communauté de la SLA".

L'ALS Association a également adressé à la FDA des lettres signées par des cliniciens spécialistes de la SLA, tandis que les défenseurs de la SLA ont envoyé plus de 1.100 commentaires au deuxième comité consultatif de la FDA et environ 10.000 courriels à la FDA pour demander instamment l'approbation de l'AMX0035.

Bien que le médicament ait bénéficié d'un soutien extérieur dans l'UE, les campagnes ont été moins véhémentes et l'EMA n'a pas été exposée à la même pression de la part des politiciens ou des patients que celle à laquelle la FDA a été soumise. Selon le groupe de patients européens EUpals, "il existe une sorte de différence culturelle dans la manière dont la plupart des patients font passer leur message des deux côtés de l'océan Atlantique".

Aux États-Unis, l'"activisme" des patients (confrontation directe) est plus courant que dans l'Union européenne, où EUpALS défend l'idée d'un "plaidoyer" des patients en faveur d'un dialogue constructif entre toutes les parties prenantes du processus de développement clinique", a déclaré l'association au Pink Sheet.

Implication du patient

Néanmoins, les deux régulateurs ont déclaré que la voix des patients jouait un rôle important au cours des processus réglementaires. Cela dit, les possibilités d'apporter une contribution aux processus réglementaires sont différentes, les patients américains ayant peut-être une voix plus forte.

Les patients ont été impliqués dans le processus du CHMP par le biais d'un dialogue précoce avec les organisations de patients, conformément à la méthode du CHMP qui recommande de consulter les organisations dès le premier jour du processus d'évaluation de la demande de mise sur le marché, a déclaré l'agence.

Le dialogue s'est poursuivi au 120e jour du processus, et les représentants des patients ont également été invités à participer à un groupe consultatif scientifique, qui se réunit pour répondre aux questions spécifiques du CHMP. Les patients ont également participé à la réunion d'explication orale que le CHMP a organisée pour Amylyx afin de répondre à ses questions.

L'EMA maintient qu'elle a "de très bonnes relations de travail avec les associations de patients atteints de SLA et qu'elle les implique de manière cohérente dans les procédures réglementaires pertinentes".
L'impact des patients sur le développement des médicaments et les évaluations d'autorisation de mise sur le marché sont essentiels pour comprendre certains aspects, a déclaré l'EMA, tels que la volonté de prendre des risques, la faisabilité des mesures supplémentaires proposées pour minimiser les risques, et la pertinence clinique des mesures d'efficacité si elles sont utilisées correctement, par exemple, pour valider les résultats. "Cependant, l'importation ne remplace pas les résultats d'un essai clinique ou l'évaluation des résultats de l'essai", a déclaré l'EMA.

Entretemps, aux États-Unis les représentants des patients prennent part au vote social pour les demandes de mise sur le marché qui sont soumises à un comité consultatif. Notamment, le représentant des patients participant aux réunions du comité consultatif pour le Relyvrio a voté deux fois en faveur de l'approbation.

"Les patients fournissent également des commentaires dans le cadre de la partie publique de la réunion du comité consultatif", a déclaré la FDA à la Pink Sheet. "En outre, les patients et les représentants des patients participent aux réunions de la FDA avec les promoteurs lorsqu'ils sont invités par ces derniers à participer à la réunion.

"Les patients peuvent également faire part de leurs commentaires dans le cadre de la partie publique de la réunion du comité consultatif", a déclaré la FDA à la Pink Sheet. "En outre, les patients et leurs représentants participent aux réunions de la FDA avec les promoteurs lorsqu'ils sont invités par ces derniers à participer à la réunion.

La FDA a ajouté qu'elle "a été très impliquée dans la communauté de la SLA et qu'elle continuera à l'être à l'avenir."

Amylyx a refusé de commenter les procédures réglementaires de la FDA ou de l'EMA, mais a fait remarquer que la SLA est une maladie mondiale qui ne connaît pas de frontières : "Il y a une urgence et un besoin universels de nouvelles options thérapeutiques efficaces. Nous avons été inspirés par les efforts de sensibilisation déployés dans le monde entier pour changer le status quo et améliorer les résultats pour ces communautés", a déclaré la société à la Pink Sheet.

L'entreprise a ensuite défendu l'étude CENTAUR, qui a été "menée avec rigueur scientifique en collaboration avec les plus grands experts de la SLA" et qui a été "clairement couronnée de succès". L'étude a démontré pour la première fois un ralentissement de la progression de la maladie, un maintien de l'indépendance fonctionnelle et une prolongation de la survie globale dans le même essai.

"PHOENIX n'a pas confirmé ces bénéfices, ce qui souligne que nous avons encore beaucoup à apprendre sur la SLA en tant que maladie hétérogène. Nous sommes convaincus que les résultats de nos essais continueront à faire avancer la recherche et l'innovation dans le domaine de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives", a déclaré Amylyx.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

                                                                                                                                     Source: Pink Sheet