Beslissingen van regelgevende instanties decoderen: de zaak van Amylyx' Relyvrio/Albrioza in de VS en de EU

Relyvrio/Albrioza, de noodlottige behandeling voor amyotrofische laterale sclerose van Amylyx, werd goedgekeurd voor verkoop door de Amerikaanse Food and Drug Administration maar afgewezen door het Europees Geneesmiddelenbureau. De Pink Sheet onderzoekt hoe de twee agentschappen de beschikbare flexibiliteiten in de regelgeving toepasten en welke invloed andere factoren, zoals precedenten in de regelgeving en de invloed van patiënten, hadden op de besluitvorming.

Regelgevers in de EU en de VS hanteerden verschillende benaderingen van regelgevingsflexibiliteit toen het ging om de ALS-behandeling van Amylyx .

Is het risico van het vertragen van de toegang van patiënten tot een broodnodige potentiële behandeling groter dan het risico van het vergemakkelijken van de toegang tot een ineffectief maar relatief veilig product? Hoe belangrijk is regelgevend precedent? En hoeveel invloed moeten patiënten hebben op de uiteindelijke uitkomst?

Dit zijn enkele van de kwesties die de Amerikaanse Food and Drug Administration in overweging nam toen ze besloot om flexibiliteit in de regelgeving toe te passen en uiteindelijk de behandeling tegen amyotrofische laterale sclerose (ALS) van Amylyx Pharmaceuticals, Inc. goed te keuren, Relyvrio (natriumfenylbutyraat taurursodiol), ondanks aanzienlijke bezorgdheid.

In de EU weigerde het Europees Geneesmiddelenbureau ondertussen, ondanks de steun van patiënten en de precedentwerking van een eerdere goedkeuring van ALS-medicijnen, een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen (CMA) van Albrioza, zoals het geneesmiddel in de EUbekend staat. Het CMA-traject is de EMA-versie van flexibiliteit in de regelgeving voor het goedkeuren van hoognodige medicijnen die niet worden ondersteund door de gebruikelijke gegevens die vereist zijn voor reguliere goedkeuring.

De Pink Sheet onderzoekt de hobbels in de weg die Relyvrio/Albrioza heeft afgelegd en in hoeverre de instanties in staat of bereid waren om flexibiliteit te betrachten in hun uiteindelijke besluitvorming ondanks vergelijkbare zorgen over de onderliggende gegevens.

Albrioza (ook bekend als AMX0035) onderging twee beoordelingen door de CHMP, het geneesmiddelencomité van de EMA. Dit is gebruikelijk wanneer het CHMP in eerste instantie een negatief advies uitbrengt, omdat bedrijven vaak om een heronderzoek vragen. 

Het geneesmiddel was echter ook het onderwerp van twee vergaderingen van de adviescommissie tijdens dezelfde beoordelingscyclus, wat hoogst ongebruikelijk is. (Zie de tijdlijn hieronder voor de belangrijkste data). Beide instanties noemden vergelijkbare zorgen met betrekking tot de primaire analyse van de Fase II CENTAUR studie, secundaire eindpunten en biomarkers, maar ze kwamen tot zeer verschillende conclusies over goedkeuring.

Belangrijkste onderzoeken

Amylyx Relyvrio/Albrozia pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique a été refusé dans l'UE mais a été approuvé aux États-Unis avant d'être retiré suite aux mauvais résultats de l'étude de phase III.

In de VS werd gekozen voor een meer discretionaire benadering van flexibiliteit, omdat regelgevers dachten dat het beter zou zijn om patiënten een veilig maar niet-effectief geneesmiddel te geven dan ze zonder een behandeling te laten zitten die wel effectief bleek te zijn.

De druk die wordt uitgeoefend door de voorvechters van patiëntenrechten is in de Verenigde Staten toegenomen en bij de FDA is een patiënt uitgenodigd om deel te nemen aan de opstelling van een actieplan.

Invloed van buitenaf?

De druk om Relyvrio goed te keuren in de VS kwam van een groot aantal bronnen, waaronder leden van het Huis van Afgevaardigden die er bij de FDA op aandrongen om flexibiliteit te gebruiken om ALS-medicijnen goed te keuren, net zoals ze dat hebben gedaan voor oncologische producten (Zie ook ''More action, less plan? House keeps pressure on US FDA Over ALS Drugs' Pink Sheet, 25 juli 2022).

Er was ook druk van patiëntenactivisten. De ALS Association lanceerde in 2020 een petitie waarin de FDA werd opgeroepen om Relyvrio zo snel mogelijk goed te keuren na publicatie van de resultaten van de CENTAUR-studie in de New England Journal of Medicine.

''In de VS is 'activisme' (directe confrontatie) van patiënten gebruikelijker dan in de EU, waar wij van EUpAls staan voor 'advocacy' van patiënten en oproepen tot een constructieve dialoog tussen alle belanghebbenden in het klinische ontwikkelingsproces.'' EUpALS

Hoewel er externe steun was voor het geneesmiddel in de EU, was de campagne minder luidruchtig en stond de EMA niet bloot aan dezelfde hoeveelheid druk van politici of patiënten als de FDA. Volgens de Europese patiëntengroep EUpals "is er een soort cultureel verschil in de manier waarop de meeste patiënten hun boodschap brengen aan beide zijden van de Atlantische Oceaan.

"In de VS is 'activisme' (directe confrontatie) van patiënten gebruikelijker dan in de EU, waar we bij EUpALS staan voor 'advocacy' van patiënten, die oproepen tot een constructieve dialoog tussen alle belanghebbenden in het klinische ontwikkelingsproces," vertelde de vereniging aan de Pink Sheet.

Betrokkenheid van de patiënt

De FDA heeft de wettelijke bevoegdheid om flexibel te zijn bij het ontvangen van medicijnen die voldoen aan criteria voor veiligheid en die veelbelovend zijn voor mensen met terminale ziekten", aldus de vereniging. "Deze bevoegdheid in combinatie met de uitgesproken bereidheid van de ALS-gemeenschap om risico's te accepteren voor potentiële voordelen van de behandeling, zou de FDA moeten dwingen om snel en coöperatief samen te werken met Amylyx om AMX0035 zonder vertraging beschikbaar te maken voor de hele ALS-gemeenschap."

De ALS Association diende ook brieven in bij de FDA die ondertekend waren door ALS-specialisten, terwijl ALS-voorstanders meer dan 1.100 commentaren stuurden naar de tweede adviescommissie van de FDA en ongeveer 10.000 e-mails naar de FDA om aan te dringen op goedkeuring van AMX0035.

Hoewel er externe steun was voor het geneesmiddel in de EU, was de campagne minder luidruchtig en stond de EMA niet bloot aan dezelfde hoeveelheid druk van politici of patiënten als de FDA. Volgens de Europese patiëntengroep EUpals "is er een soort cultureel verschil in de manier waarop de meeste patiënten hun boodschap brengen aan beide zijden van de Atlantische Oceaan.

"In de VS is 'activisme' (directe confrontatie) van patiënten gebruikelijker dan in de EU, waar we bij EUpALS staan voor 'advocacy' van patiënten, die oproepen tot een constructieve dialoog tussen alle belanghebbenden in het klinische ontwikkelingsproces," vertelde de vereniging aan de Pink Sheet.

Desondanks zeiden beide regelgevers dat de stem van de patiënt een belangrijke rol speelt tijdens de regelgevingsprocessen. Dat gezegd hebbende, zijn de mogelijkheden om input te leveren in de regelgevende processen verschillend, waarbij patiënten in de VS misschien een sterkere stem hebben.

Patiënten werden betrokken bij het CHMP-proces door middel van een vroegtijdige dialoog met patiëntenorganisaties, in overeenstemming met de CHMP-methode die adviseert om organisaties te raadplegen op dag één van het evaluatieproces voor de marketingaanvraag, aldus het bureau.

Verdere dialoog vond plaats op dag 120 van het proces en patiëntenvertegenwoordigers werden ook uitgenodigd om deel te nemen aan een wetenschappelijke adviesgroep, die bijeen wordt geroepen om specifieke vragen van het CHMP te beantwoorden. Patiënten namen ook deel aan de mondelinge toelichtingbijeenkomst die het CHMP voor Amylyx hield om vragen te beantwoorden.

Het EMA beweert dat het "een langdurige en zeer goede werkrelatie heeft met ALS-patiëntenorganisaties en dat het hen consequent betrekt bij relevante regelgevende procedures".

De invloed van patiënten op de ontwikkeling van geneesmiddelen en de beoordeling van vergunningen voor het in de handel brengen zijn cruciaal voor het begrijpen van bepaalde aspecten, aldus de EMA, zoals de bereidheid om risico's te nemen, de haalbaarheid van voorgestelde aanvullende risicobeperkende maatregelen en de klinische relevantie van effectiviteitsmetingen als deze op de juiste manier worden gebruikt, bijvoorbeeld om uitkomsten te valideren. "De invoer vervangt echter niet de resultaten van een klinische studie, of de beoordeling van de onderzoeksresultaten," zei de EMA.

Ondertussen nemen patiëntenvertegenwoordigers in de VS deel aan sociale stemmingen voor marketingpublicaties die naar een adviescommissie gaan. Met name de patiëntvertegenwoordiger die deelnam aan de vergaderingen van het adviescomité voor Relyvrio stemde twee keer voor goedkeuring.

"Patiënten geven ook commentaar als onderdeel van het openbare commentaargedeelte van de adviescommissievergadering," vertelde de FDA aan Pink Sheet. "Bovendien nemen patiënten en patiëntenvertegenwoordigers deel aan FDA-vergaderingen met sponsors wanneer ze door sponsors worden uitgenodigd om deel te nemen aan de vergadering.

"Patiënten geven ook commentaar als onderdeel van het openbare commentaargedeelte van de vergadering van het adviescomité", vertelde de FDA aan Pink Sheet. "Bovendien nemen patiënten en patiëntenvertegenwoordigers deel aan FDA-vergaderingen met sponsors wanneer ze door sponsors worden uitgenodigd om deel te nemen aan de vergadering."

De FDA voegde eraan toe dat het "zeer betrokken is geweest bij de ALS-gemeenschap en betrokken zal blijven in de toekomst."

Amylyx gaf geen commentaar op de regelgevende procedures van de FDA of EMA, maar merkte op dat ALS een wereldwijde ziekte is zonder grenzen. "Er is een universele urgentie en behoefte aan nieuwe, effectieve behandelingsmogelijkheden. We hebben ons laten inspireren door de inspanningen van pleitbezorgers over de hele wereld om de status-quo te veranderen en de resultaten voor deze gemeenschappen te verbeteren", vertelde het bedrijf aan de Pink Sheet.

Het bedrijf verdedigde verder de CENTAUR studie, die naar eigen zeggen "met wetenschappelijke nauwkeurigheid werd uitgevoerd in samenwerking met vooraanstaande ALS-experts" en "duidelijk succesvol" was. De studie toonde voor het eerst een vertraging van de ziekteprogressie, behoud van functionele onafhankelijkheid en een verlenging van de algehele overleving in dezelfde studie.

"PHOENIX heeft deze voordelen niet bevestigd, wat onderstreept dat we nog veel moeten leren over ALS als heterogene ziekte. We hebben er alle vertrouwen in dat de resultaten van onze studies de naald verder zullen duwen in termen van onderzoek en innovatie voor ALS en andere neurodegeneratieve ziekten," aldus Amylyx.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
Bron: Pink Sheet
Auteur: Francesca Bruce