Essai sur le BIIB105 recrutant des patients avec ou sans mutations ATXN2

Étude sur la SLA d'un traitement ciblant la protéine ataxine-2 pour réduire les niveaux de la protéine TDP-43

Un essai clinique de phase 1/2 étudie la sécurité et la tolérance à long terme du BIIB105, le traitement expérimental de Biogen ciblant la protéine ataxine-2, chez des personnes atteintes de SLA.

Appelé ALSpire (NCT04494256), l'essai recrute actuellement des adultes atteints de SLA sur 12 sites aux États-Unis, au Canada et en Europe. L'ouverture de sites supplémentaires - deux aux États-Unis et un en Espagne - est prévue pour le début de l'année prochaine.

La conception et les objectifs de l'étude ont récemment été discutés par Jonathan Glass, MD, professeur à la faculté de médecine de l'université Emory et directeur de l'Emory ALS Center, l'un des sites actifs de l'essai, lors de la réunion annuelle du Northeast Amyotrophic Lateral Sclerosis (NEALS) Consortium. Sa présentation orale était intitulée "The ALS Spire Study: Pour les personnes atteintes de SLA".

La protéine TDP-43 à des niveaux toxiques chez la majorité des patients atteints de SLA

L'accumulation toxique de la protéine TDP-43 dans les cellules nerveuses est évidente chez environ 95% des patients atteints de SLA, et on pense qu'elle contribue au dysfonctionnement et à la mort des cellules nerveuses. Des études menées sur des levures et des mouches suggèrent que le ciblage de la protéine ataxine-2 pourrait être un moyen prometteur de prévenir la toxicité de la TDP-43.

Des mutations dans ATXN2 - le gène responsable de la fabrication de l'ataxine-2 - ont également été identifiées comme un facteur de risque génétique de la SLA. Plus précisément, ces mutations impliquent une répétition anormalement élevée d'un trio de nucléotides, ou blocs de construction de l'ADN, par rapport à ce que l'on observe habituellement chez les humains. Ces répétitions entraînent l'insertion d'un trop grand         nombre de copies d'un acide aminé appelé glutamine dans la protéine ataxine-2.

La présence de répétitions de longueur intermédiaire de cette séquence, appelées expansions répétées polyglutamine (polyQ), est notamment liée à un risque plus élevé de SLA, et des études suggèrent également qu'un nombre plus élevé de répétitions peut être associé à une survie plus faible.

Des travaux précliniques sur un modèle murin de SLA associée à la TDP-43 ont également démontré que le blocage de la protéine ataxine-2 peut prolonger la survie des animaux et ralentir la progression de la maladie.

Le BIIB105 est un oligonucléotide antisens qui réduit la quantité d'ataxine-2 dans les 
cellules. Il se lie à l'ARNm de l'ataxine-2 - la molécule intermédiaire produite à partir du gène et nécessaire à la production de la protéine - ce qui provoque sa dégradation et empêche l'ataxine-2 de se développer. 

L'ataxine-2 étant impliquée dans l'accumulation anormale de la TDP-43, le BIIB105 devrait empêcher la TDP-43 de former des amas de protéines anormales et de provoquer une toxicité des cellules nerveuses dans la SLA, ralentissant ainsi la progression de la maladie.

ALSpire, une étude en deux parties et à doses croissantes, étudie la sécurité et la tolérance du BIIB105 chez environ 108 patients atteints de SLA avec ou sans répétitions polyQ dans le gène ATXN2.

Dans la première partie, les patients sont assignés au hasard à l'une des quatre doses de BIIB105 ou à un placebo, injecté directement dans le canal rachidien (injection intrathécale).

Les participants des trois premiers groupes de dosage (groupes A, B et C) ont été traités pendant trois mois. Ces patients ont terminé le traitement et sont entrés dans la deuxième partie de l'essai - une phase d'extension ouverte et à long terme - où tous reçoivent le BIIB105 au troisième niveau de dose, a déclaré  le Dr Glass dans sa présentation.

L'essai ALSpire recrute le dernier groupe de patients dans plusieurs sites à travers le monde

Un quatrième groupe de dosage, appelé groupe D, recrute actuellement jusqu'à 48 adultes atteints de SLA et 18 adultes atteints de SLA polyQ, qui seront répartis au hasard entre le BIIB105 et un placebo pendant six mois. Les patients du groupe D qui terminent cette première partie entreront également dans la phase ouverte de l'essai et seront traités à la dose la plus élevée.

Selon le Dr Glass, huit patients atteints de SLA et trois de SLA polyQ ont été recrutés à ce jour dans ce quatrième groupe de dosage. Les patients SLA éligibles sont ceux qui ne présentent pas de mutations connues des gènes SOD1 et FUS, tous deux liés à cette maladie, ni d'antécédents familiaux de SLA SOD1/FUS.

L'objectif collectif d'ALSpire est de déterminer la sécurité et la tolérance à long terme du BIIB105. Les critères d'évaluation secondaires comprennent des évaluations de la pharmacocinétique du traitement - son mouvement dans, à travers et hors du corps - ainsi que des niveaux de biomarqueurs et des mesures de la progression de la maladie.

Les chercheurs prévoient également d'évaluer l'impact d'un début de traitement plus précoce - ceux qui ont été randomisés pour recevoir le traitement au BIIB105 dans la première partie de l'essai - par rapport à un début de traitement plus tardif, ou à des patients initialement sous placebo qui commencent le traitement actif trois à six mois plus tard dans la deuxième partie de l'étude. L'étude ALSpire doit se terminer en juillet 2026.

Biogen développe également le tofersen comme traitement potentiel pour les patients atteints de SLA présentant des mutations SOD1. Les données d'essais cliniques présentées au congrès NEALS ont montré que le traitement, administré précocement, a la capacité de ralentir la progression de la maladie.

Un essai de phase 3 en cours, appelé ATLAS (NCT04856982), évalue le tofersen chez des personnes porteuses de mutations SOD1 qui n'ont pas encore développé de symptômes de SLA. L'objectif de cette étude, qui a également fait l'objet d'une présentation à NEALS, est d'évaluer si un traitement d'un an par le tofersen peut retarder l'apparition des symptômes par rapport à un placebo.

L'étude ATLAS recrute jusqu'à 150 adultes sur des sites dans le monde entier et devrait se terminer en août 2027.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                         
Source : ALS News Today