Deux gènes qui causent la SLA familiale travaillent ensemble

01-10-2011

NEW YORK, NY

Bien que plusieurs gènes ont été associés à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), on ne sait en revanche pas encore comment ils provoquent cette maladie neurodégénérative progressive. Dans une nouvelle étude, de la Columbia University Medical Center (CCEM), les chercheurs ont démontré que deux gènes associés à SLA travaillent en tandem pour soutenir la survie à long terme des neurones moteurs. Les résultats ont été publiés dans le Journal of Clinical Investigation édition en ligne du 1 septembre.

« Une thérapie basée sur cette découverte n’est sans doute pas pour demain la veille. Néanmoins, c'est une étape importante vers un inventaire des différents facteurs contribuant à la SLA, » explique l'auteur principal, Brian McCabe, PhD, professeur adjoint de biologie pathologie et cellulaire à l'Institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer et le vieillissement du cerveau Taub et un membre du Centre de Biologie du motoneurone et maladie à la Columbia University Medical Center (CCEM).

SLA est une maladie progressive qui affecte les motoneurones – ces neurones particuliers à la moelle épinière et au tronc cérébral qui sont essentiels au contrôle de la force musculaire et du mouvement. SLA commence généralement après l'âge de 50 ans, et affecte la capacité de bouger, de parler ou de  respirer. Quelques 30.000 Américains souffrent de la SLA actuellement. Environ 90 pour cent ont une version sporadique ou non héritée de la maladie. La cause de SLA sporadique est inconnue, mais implique probablement une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Le reste, soit 10 pour cent ont une forme familiale de SLA, qui est causée par une mutation génétique héréditaire. Il n'existe aucun remède contre la SLA. Les symptômes sont gérés aux moyens d’une thérapie médicamenteuse, de la physiothérapie et de l’orthophonie, des dispositifs d’aide, et d’un soutien nutritionnel. Beaucoup de gens, atteints de SLA, meurent de complications respiratoires deux à trois ans après le diagnostic.

Au cours de l'expérience actuelle, les chercheurs ont examiné les rôles des deux gènes récemment associés à la SLA, le FUS / TLS et TDP-43. Ces deux gènes sont impliqués dans le traitement des ARN messagers, porteurs des codes génétiques pour produire des protéines particulières. « Les deux gènes créent des protéines avec une forme et des fonctions semblables, qui suggère qu'ils pourraient travailler ensemble, et que les perturbations des gènes auraient une incidence sur la survie des neurones, » explique le Dr McCabe. Un point de vue opposé est que les mutations de ces gènes peuvent provoquer des anomalies dans leurs protéines respectives, qui sont toxiques pour les motoneurones indépendants de leurs fonctions normales.

Pour déterminer quel modèle est correct, les chercheurs se sont tournés vers la mouche des fruits (Drosophila melanogaster), qui a des gènes similaires que FUS / TLS et TDP-43 et se reproduit rapidement, en faisant un bon modèle pour les études génétiques de SLA. Pour l'étude, l'équipe du Dr McCabe a créé une nouvelle lignée de drosophiles exprimant la protéine FUS / TLS mutante; les drosophiles exprimant TDP-43 avaient déjà été élaborées par un groupe de recherche italien.

Dans la première partie de l'étude, les chercheurs ont constaté que les mouches FUS / TLS mutante avaient une viabilité moindre à l'âge adulte, que la vitesse de locomotion avait aussi diminué, et que la longévité était réduite, en comparaison avec des mouches normales. Les mouches mutantes ont été sauvées (retour à la normale) par l'insertion de FUS / TLS humaine saine dans leur génome. Les mouches mutantes n'ont pas pu être sauvées avec la FUS / TLS humaine mutante frappée de SLA. « Cela signifie que le gène fonctionne de façon similaire chez les mouches et les humains, » explique le Dr McCabe.

Les mouches mutantes TDP-43 ont montré des déficits similaires dans la survie, la locomotion et la longévité. Cette lignée de mouches a été sauvée avec l'insertion de TDP-43 humain normal.

Afin de déterminer si les deux gènes interagissent, l'équipe a tenté de croiser FUS / TLS ou TDP-43 mutants en forçant la surexpression du gène de l’autre. La surexpression de FUS / TLS a sauvé les mouches avec mutations TDP-43, tandis que la surexpression de la protéine TDP-43 n'a pas aidé les mouches présentant des mutations FUS / TLS.
« Cette découverte démontre que le FUS / TLS agit en concertation avec, et en aval de, TDP-43 dans une voie génétique commune dans les neurones. »

Reste à voir si ces résultats peuvent être traduits en une thérapie. « Mais on pourrait imaginer que si l’on pouvait développer un médicament ou une thérapie génique qui pourrait rendre le FUS / TLS plus actif, cela pourrait peut-être aider les patients qui ont des mutations TDP-43, » explique le Dr McCabe.

« Nos résultats montrent que ces deux gènes coopèrent dans un modèle familial de SLA, » ajoute le Dr McCabe. « La question est à présent de connaître comment les gènes liés à la SLA provoquent la maladie, et si d'autres gènes coopèrent. L'espoir est que si nous parvenons à comprendre comment tous les gènes de SLA interagissent, nous pourrons comprendre comment intervenir. »

Traduction: Ghislain D'amour

Source: ALS Association

 

FUS et TDP-43 travaillent ensemble dans SLA et DLFT

Les scientifiques constatent que le FUS et TDP-43 partagent une voie métabolique commune

Une étude réalisée avec la mouche des fruits Drosophila melanogaster a montré que deux gènes associés à la SLA et la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) font partie de la même voie métabolique.

En 2006, une équipe de chercheurs a identifié la protéine TDP-43, comme un gène qui pourrait lier la SLA à une forme héréditaire de démence, connue sous le nom de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Un sous-groupe de patients atteints de DLFT présente des signes de maladie du motoneurone, et certains patients atteints de SLA ont également des signes de démence, menant les scientifiques à croire que les deux maladies partagent certains points génétiques communs.

Trois ans plus tard, en 2009, deux groupes faisant partie d'un consortium international, l'un dirigé par le chercheur P2ALS Robert Brown H. et l'autre par le chercheur, Chris Shaw, d’une société britannique, ont identifié une deuxième mutation génétique chez les patients atteints de SLA et de DLFT. Les deux FUS (abréviation de « fusion dérivant d’un sarcome ») et TDP-43 remplissent des fonctions similaires dans la cellule: ils se lient tous deux à l'ARN et peuvent se déplacer entre le noyau et le cytoplasme. En outre, les versions mutées des deux protéines s'accumulent dans le cytoplasme et ces agrégats ont été trouvés dans les neurones dégénérescents des patients atteints de SLA (PALS).

Les scientifiques veulent comprendre comment la TDP-43 et FUS provoquent la maladie. Ils savaient que les mutations de ces deux gènes induisent la toxicité de ces protéines. Ce qu'ils ne savaient pas était si cette toxicité était causée par l'accumulation de protéines difformes, ou si une mutation dans l’un des gènes indiquait une alternative à une voie cellulaire, essentielle à la survie des neurones.

Un groupe de scientifiques de l'Université de Columbia, dirigée par deux chercheurs financés par P2ALS, a mené une série d'expériences pour tester les deux façons différentes selon lesquelles TDP-43 et FUS pourraient causer la maladie. Ils en ont publié les résultats dans le Journal of Clinical Investigation du 1er Septembre.

« Comprendre comment les mutations de FUS et TDP-43 causent la maladie sont la clé pour développer une thérapie, » a déclaré Brian McCabe, principal auteur de cette étude récente. « Si les accumulations toxiques causent la maladie, alors il serait judicieux de tenter de mettre fin à ces accumulations. D'autre part, si la perte d'un processus qui nécessite du FUS et TDP-43 contribue à la maladie, alors nous avons besoin d'identifier et de comprendre ce processus afin d'intervenir de manière
positive. »

Ce qu’ils ont fait

McCabe et ses collègues ont utilisé la mouche Drosophila melanogaster afin de parvenir à répondre à leurs questions. Bien que les mouches et les humains aient poursuivi deux chemins évolutifs distincts depuis des millions d'années, le FUS et TDP-43 sont des gènes très anciens. Les humains et les drosophiles ont des copies très proches de ces deux gènes, ce qui rend la mouche des fruits, un bon organisme comme modèle.

Les chercheurs ont supprimé les versions normales de Drosophila FUS et TDP-43 gènes (appelées respectivement Caz et TBPH). Les mouches ne présentant pas ces gènes survivaient rarement à l'âge adulte. Le peu de mouches qui ont survécu, présentaient des défauts visibles, ainsi qu’une capacité motrice fortement compromise – marcher et grimper, deux tâches qui nécessitent le bon fonctionnement des motoneurones.

Pour s'assurer que les mutants CAZ et TBPH causaient des déficiences motrices, les chercheurs ont essayé de sauver les mouches avec des versions « normales » du gène. Les chercheurs ont inséré le gène du type sauvage de la mouche (CAZ et TBPH) ou la version humaine de type sauvage du gène (FUS et TDP-43) dans le génome des mouches mutantes. Aussi bien le type sauvage des mouches et le type sauvage humain des gènes ont inversé avec succès les signes de dommages des neurones moteurs dans le mouches mutantes. En revanche, ils ont constaté que l'insertion de copies FUS semblables à ceux trouvés chez les patients atteints de SLA et de DLFT ne permettait pas de sauver les mouches, ce qui suggère que la mutation de ces gènes perturbe leur fonction.

La recherche d’une relation

Ces résultats ont montré qu'une mutation dans soit TDP-43 ou FUS pourrait provoquer un dysfonctionnement des neurones moteurs. Cependant, les chercheurs ne savaient toujours pas si les deux gènes faisaient partie de la même voie génétique qui avait été perturbée par les mutations. McCabe et ses collègues ont alors essayé de sauver les mouches mutantes Caz avec le gène TBPH normal, et vice versa. Si les deux gènes ont été une partie de la même voie, alors qu'un gène pourrait être en mesure de compenser une mutation dans l'autre.

Les chercheurs ont trouvé que le gène normal Caz pourrait sauver les mouches mutantes TBPH, réduire leur dysfonctionnement des neurones moteurs, et prolonger leur durée de vie. Toutefois, l'ajout de TBPH normal de mutant mouches Caz n'a pas donné le même résultat. Ces résultats ont conduit les chercheurs à conclure que Caz et TBPH, ainsi que le FUS et TDP-43, font partie de la même voie génétique. Ils ont en outre conclu que Caz et  FUS sont en aval deTBPH et TDP-43 dans la même voie métabolique. Ils sont allés à montrer que les protéines et les Caz TBPH se lient les uns aux autres dans les neurones des mouches

« C'est une des premières fois, si pas la première fois, qu’il à été montré que deux gènes, qui causent la SLA, travaillent ensemble dans un processus commun. La perturbation de ce processus aboutit finalement à la perte de neurones moteurs et à la maladie SLA, » a déclaré M. McCabe.

Aller de l'avant

Maintenant que les scientifiques savent que FUS et TDP-43 travaillent ensemble dans une voie génétique commune, le travail peut commencer à identifier la voie réelle et ses autres composantes. Au plus qu’il devient connu concernant des aspects de la voie génétique sont perturbés par des mutations FUS et TDP-43, les chercheurs peuvent commencer à travailler sur les thérapies pour réparer les pièces endommagées.

Cette nouvelle compréhension et le potentiel pour de nouvelles thérapies aidera non seulement les patients SLA avec des signes de DLFT, mais aussi les patients atteints de SLA sporadique qui ont des mutations FUS et TDP-43.

« Notre espoir est d'obtenir une compréhension génétique et biochimique plus claire de ce qui se passe chez les patients SLA. Grâce à cela, nous serons en mesure de développer des thérapies qui peuvent atténuer ces défauts, » a déclaré M. McCabe.

– Carrie Arnold

Traduction: Ghislain D'amour

Source: Packard Center

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