Un gène mutant cause certains symptômes de la SLA en endommageant des mitochondries

08-11-2011

Giovanni Manfredi

Trois chercheurs financés par Packard démontrent comment un gène lié à la SLA peut endommager les neurones moteurs.

Une équipe de chercheurs du Weill Medical College de la Cornell University et de la Emory University, dont Giovanni Manfredi, Jordi Magrané et Jonathan Glass, trois scientifiques du Packard Center ont publié une nouvelle étude qui démontre comment un gène lié à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) peut endommager les neurones moteurs. L'étude, publiée le 2 novembre dans le Journal of Neuroscience, a indiqué qu'une forme mutante du gène SOD1 rendait les neurones moteurs incapables d'obtenir l'énergie nécessaire lorsqu'ils devaient fonctionner intensément. D'après les scientifiques, c'est ce qui endommage le neurone moteur.

De précédentes études avaient identifié des anomalies au niveau des mitochondries du neurone moteur (les usines à énergie de la cellule) chez les patients souffrant de la forme familiale de SLA porteurs d'un gène SOD1 mutant. Néanmoins, ce que les chercheurs ne savaient pas, c'était si les changements au niveau des mitochondries affectaient le neurone moteur ou si, au contraire, ces changements pathologiques étaient la conséquence de l'endommagement du neurone moteur. « Nous ne savions pas si la dysfonction au niveau des mitochondries était la poule ou l'œuf. », a expliqué Manfredi, auteur principal de l'étude et expert en neurosciences à la Weill Cornell Medical School. « Nous désirions savoir si le SOD1 situé dans les mitochondries les endommageaient directement. »

Afin de tester la relation entre le gène mutant SOD1 et les mitochondries endommagées, les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques porteuses d'une forme commune du SOD1 mutant observée chez des patients souffrant de la forme familiale de SLA. Ils ont également apposé un petit signe de reconnaissance qui bloquerait le SOD1 mutant dans les mitochondries, ce qui permettrait d'être certain que tous les changements au niveau des mitochondries auraient été causés par la présence de la protéine mutante. Les scientifiques ont ensuite comparé ces souris avec des souris présentant des protéines SOD1 de phénotype sauvage enfermées dans les mitochondries, des souris chez qui le SOD1 mutant n'avait pas été enfermé dans les mitochondries et des souris normales en bonne santé.

Les souris porteuses du SOD1 mutant dans les mitochondries présentaient certains signes physiques et symptômes de la SLA, tels que la perte de poids, les difficultés motrices, la perte de neurone moteur et l'atrophie musculaire. Ces souris présentaient également des changements physiques et biochimiques dans leurs mitochondries du neurone moteur. Bien que les mitochondries se comportaient normalement lorsque les neurones moteurs étaient au repos, elles étaient incapables de produire assez d'énergie lorsque les cellules devaient fournir un effort important. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les SOD1 mutants endommageaient les mitochondries en interférant avec le processus de formation d'enzymes ou en utilisant trop de cuivre, empêchant ainsi les autres enzymes de fonctionner correctement.

Néanmoins, les chercheurs ont trouvé des différences importantes entre les souris chez qui le SOD1 mutant était enfermé dans les mitochondries et celles chez qui le SOD1 mutant était libre dans la cellule. Chez les souris présentant des mutations au niveau des mitochondries, la maladie se déclarait plus tardivement (à 8 mois d’âge par opposition à 3 mois chez les souris avec SOD1 mutant normal) et leur durée de vie n’était que peu raccourcie par rapport aux souris de contrôle. En outre, les souris présentant des mutations au niveau des mitochondries ne présentaient aucune déficience de connexion entre leurs neurones moteurs et leurs cellules musculaires.

Manfredi a expliqué que, par conséquent, la présence du SOD1 mutant dans les mitochondries causait certains changements pathogéniques associés à la SLA, mais pas tous. « Le SOD1 mutant dans les mitochondries cause un dysfonctionnement ainsi que la dégénérescence des neurones. Néanmoins, il ne semble pas causer l’image pathologique complète entièrement développée, caractéristique à la SLA. », a-t-il déclaré.

Traduction : Céline Maes

Source : Packard Center

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