Un oligonucléotide antisens réduit une protéine toxique chez un patient atteint de la mutation FUS

Dans une étude portant sur un seul patient, il a été démontré qu'un oligonucléotide antisens réduisait une protéine toxique chez un patient atteint de SLA présentant la mutation FUS. Bien que la patiente ait succombé à la maladie, une analyse post-mortem a révélé que la protéine FUS ne s'agrégeait pas dans son cerveau ou sa moelle épinière. Les résultats de l'étude ont ouvert la voie à un essai clinique supplémentaire sur plusieurs patients atteints de SLA.

Dans le but de ralentir la progression de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) déclenchée par une mutation du gène FUS, une équipe de cliniciens du Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons a administré des perfusions d'un oligonucléotide antisens (ASO) à une femme de 24 ans atteinte d'une forme rare de SLA juvénile causée par le gène FUS putatif.

Bien que l'ASO n'ait pas sauvé sa vie - les premiers symptômes étaient déjà apparus depuis six mois et elle est décédée en mai 2020 - la patiente, Jaci Hermstad, a cru que le fait de s'engager dans le traitement aiderait d'autres personnes. Elle a fait don de son cerveau aux scientifiques qui ont participé à la conception de l'ASO, ont administré la plupart des perfusions et l'ont suivie tout au long de l'essai.

La SLA se caractérise par une dégénérescence des motoneurones et est associée à l'agrégation de protéines nucléaires liant l'ARN (RBP). Lorsque le FUS est mal localisé dans le cytoplasme en raison de mutations de la SLA, le FUS enclin à l'agrégation provoque des déséquilibres dans l'homéostasie des RBP, exacerbant ainsi la neurodégénérescence.

Lors de l'analyse post-mortem du cerveau d'Hermstad, l'équipe de recherche a observé que la protéine FUS ne s'agrégeait pas dans son cerveau ou sa moelle épinière.

Selon les chercheurs, la maladie était trop avancée pour qu'Hermstad puisse bénéficier de l'intervention, mais les résultats suggèrent que si l'intervention avait eu lieu plus tôt - en éliminant la pathologie - elle aurait pu potentiellement ralentir l'évolution de la maladie.

Les chercheurs font preuve d'un optimisme prudent, mais reconnaissent les difficultés et la nécessité de poursuivre les recherches.

"Cette pathologie avait presque disparu", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Neil Shneider, MD, PhD, professeur associé de troubles du motoneurone à l'institut Claire Tow et directeur du Eleanor and Lou Gehrig ALS Center de l'université Columbia. L'article a été publié en ligne le 24 janvier dans Nature Medicine.

Le FUS-ALS est rare. Les mutations du FUS représentent environ la moitié de tous les cas de SLA pédiatrique et juvénile, mais ceux-ci ne représentent qu'une petite minorité de l'ensemble des patients atteints de SLA. Pour la SLA familiale, qui représente environ 15 % de tous les cas, le FUS représente environ 4 à 5 % des cas; il est un peu plus élevé en Asie.

Jaci Hermstad avait participé au projet ALS Families, une étude pré-symptomatique des porteurs de mutations génétiques de la SLA lancée au centre ALS de Columbia et parrainée par le projet ALS. La mutation génétique de novo avait déjà été identifiée chez sa sœur jumelle, Alex, qui avait développé la SLA à 12 ans et était décédée à 17 ans en 2011.

L'administration de l'ASO à un patient humain était toutefois une entreprise risquée, car il n'avait jamais été perfusé à un humain auparavant, ni même à un grand modèle animal.

Les chercheurs avaient identifié des signes neurologiques lors de l'examen de base d'Hermstad dans le cadre du projet familial longitudinal, et ce n'était qu'une question de mois avant que les symptômes n'apparaissent.

Les chercheurs avaient alors entamé des études sur des souris mutantes FUS et ont observé que l'ASO réduisait le FUS de type sauvage et mutant, éliminait le produit ARN toxique et protégeait contre les dommages aux motoneurones. Selon le Dr Shneider, il s'agit d'une preuve de principe qui suggère que cette approche pourrait avoir un potentiel thérapeutique chez les patients atteints de SLA-FUS, pour retarder/prévenir l'apparition de la maladie chez les porteurs de gènes présymptomatiques et, éventuellement, pour ralentir la progression de la maladie chez les personnes symptomatiques.

L'équipe a soumis et obtenu l'approbation d'une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament de recherche auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine. En un temps record, un mois après le dépôt, la FDA a approuvé la demande.

La patiente, qui utilisait déjà un fauteuil roulant pour se déplacer, est retournée à New York en juin 2019, peu après que la FDA a approuvé l'expérience pour administrer l'ASO dans le cadre d'un protocole d'utilisation compassionnelle. À ce moment-là, son score sur l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA (ALS-FRS-R) avait déjà chuté de 31 points - de 48 à 17. Elle a reçu des doses croissantes sur une période de 11 mois et a semblé tolérer le traitement.

Au final, son équipe a estimé qu'il y avait eu un aplatissement de la courbe clinique, mais elle avait déjà perdu tellement de fonctions qu'il était difficile de déterminer un bénéfice réel.

En guise de contrôle, les chercheurs de l'université de Columbia ont utilisé les tissus du cerveau et de la moelle épinière d'un garçon de 12 ans atteint du FUS-ALS, décédé des années plus tôt, sans avoir pu bénéficier d'un traitement ciblé sur la maladie. Son cerveau était rempli de ces protéines agrégées toxiques.

"Le fait que nous ayons pu abaisser les niveaux de FUS dans le cerveau humain de manière aussi efficace et sûre, et que cela ait réduit la charge pathologique du FUS dans le SNC de Jaci, nous incite à poursuivre l'exploration de cette thérapie antisens potentielle dans le SLA-FUS", a déclaré le Dr Shneider. Il a ajouté que les chercheurs ont nommé l'ASO jacifusen en l'honneur de Jaci Hermstad.

"Dans cet article, nous ne faisons aucune revendication d'efficacité clinique et nous prenons bien soin de dire que l'essai clinique en cours déterminera si le silençage du FUS par le jacifusen fonctionne ou non. C'est la prochaine étape."

"Cet ASO est très efficace pour faire ce qu'il est censé faire", a déclaré le Dr Shneider. "Il réduit les niveaux de FUS."

"C'était un dernier cadeau remarquable", a-t-il dit de la décision de Jaci d'être la première patiente à recevoir le traitement expérimental. Après le décès de sa sœur, la jeune femme qui aimait les chevaux et l'équitation, comme sa sœur, s'est consacrée à la sensibilisation aux formes juvéniles de la SLA. "Elle voyait la SLA et cette ASO comme son héritage pour faire une différence dans le monde".

Élargir la recherche

Les chercheurs ont utilisé les résultats de l'essai unique pour soutenir un essai clinique avec d'autres patients. La FDA a accordé à l'équipe un accès élargi, lui permettant d'utiliser l'ASO dans un essai clinique portant sur un maximum de 12 patients atteints de SLA et présentant des mutations FUS. Les patients sont traités depuis plus d'un an sans aucun effet indésirable, a déclaré le Dr Shneider.

IONIS, la société de biotechnologie qui avait déjà fourni les outils que l'équipe du Dr Shneider a utilisés pour développer l'ASO, a accepté de lancer un essai clinique et a commencé à recruter des patients FUS-ALS dans six sites à travers le pays. L'équipe recrute actuellement d'autres sites à Londres, en Belgique, aux Pays-Bas et éventuellement en Italie, en Allemagne, au Japon et en Corée.

L'ASO, également appelé ION363, se lie sélectivement à l'ARN messager (ARNm) contenant les instructions pour fabriquer la protéine FUS. L'ASO cible l'ARNm du FUS pour le détruire, ce qui entraîne une réduction des niveaux de la protéine FUS. Dans la première partie de l'étude, les patients seront recrutés pour recevoir une injection intrathécale de ION363 ou d'un placebo une fois par mois pendant quatre semaines, puis une fois toutes les huit semaines sur une période de 29 semaines. La seconde partie de l'étude sera ouverte et tous les patients auront accès au médicament une fois toutes les quatre ou huit semaines pendant 73 semaines.

Le critère d'évaluation principal sera le ralentissement de la déficience fonctionnelle (mesuré par le score total ALS-FRS-R) et le temps que les patients vivent sans avoir besoin d'un ventilateur. Les résultats secondaires comprendront les changements dans la fonction pulmonaire et musculaire, la qualité de vie, la survie et les changements dans les biomarqueurs de la maladie dans le liquide céphalo-rachidien. Le Dr Shneider est le chercheur principal de l'étude.

Commentaire d'expert

"Les résultats sont encourageants", a déclaré Jeffrey D. Rothstein, MD, PhD, directeur John W. Griffin du Brain Science Institute et professeur de neurologie et de neuroscience à la John Hopkins University School of Medicine et directeur du Robert Packard Center for ALS Research. "Ils abaissent le FUS et la pathologie dans le système nerveux. Cela nous indique que le médicament agit sur sa cible. Abaisser la charge de l'agrégat est une bonne chose, et c'est la preuve que le médicament fait quelque chose d'important."

La question qui se pose avec toutes ces thérapies géniques est de savoir à quel moment il faut commencer le traitement. "Nous ne savons pas si le fait de se débarrasser du mécanisme pathogène sous-jacent fera une différence dans la trajectoire tardive de cette maladie", a déclaré le Dr Rothstein, qui est un investigateur sur l'un des sites sponsorisés par IONIS pour ION363. Après avoir passé des dizaines d'années à étudier la SLA et à soigner des patients, le Dr Rothstein est ravi qu'il y ait enfin une piste de traitement. "Il y a plus d'une douzaine d'essais en cours en même temps pour les patients atteints de SLA. Les nouvelles possibilités de faire la différence sont tellement grandes", a-t-il déclaré.

"Il s'agit vraiment d'un article étonnant", a ajouté Merit E. Cudkowicz, MD, chef du service de neurologie du Mass General Hospital et professeur de neurologie Julieanne Dorn à la Harvard Medical School. "Le Dr Korobeynikov, [premier auteur de l'étude], et ses collègues ont mis au point un modèle murin de MND FUS qui récapitule les caractéristiques de la maladie humaine, et ils ont démontré que la maladie est autonome sur le plan cellulaire et probablement due à un gain de fonction toxique de la mutation FUS. L'ION363 - un traitement par oligonucléotide antisens qui abaisse les niveaux de protéine FUS - a des effets biologiques à la fois dans le modèle de souris FUS mutant et dans une étude clinique à accès élargi pour un seul patient."

"Cet article contribue grandement au domaine à plusieurs égards", a ajouté le Dr Cudkowicz. "Il fournit un modèle animal pertinent pour la maladie afin de mieux comprendre la biologie et de cribler les approches thérapeutiques, un premier ASO pour le FUS ALS qui est maintenant passé à un essai clinique plus large, et un exemple de l'importance de l'accès élargi pour les personnes atteintes d'une maladie grave et de ce qui peut être appris dans une étude sur une seule personne. Ce qui a été appris à la fois dans les études en laboratoire et dans le programme d'accès élargi pour une seule personne a permis d'orienter le dosage et la conception de l'essai clinique actuel pour les personnes atteintes du FUS ALS."

                                                                                                                        
Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: Neurology Today