Wave Life Sciences annonce une mise à jour positive de l'étude FOCUS-C9 de phase 1b/2a en cours, motivée par des réductions puissantes et durables de poly(GP) avec de faibles doses uniques de WVE-004

Des réductions en poly (GP), un biomarqueur de maladie clé indiquant l’engagement cible, a été remarqué à travers tous les groupes de traitement après des doses uniques.   

Étendre la dose d’observation de trois mois (jour 85) jusqu’à six mois afin d’identifier la réduction maximale de poly(GP) et la durée de l’’effet de faibles doses uniques. 

Le dosage en cohorte multidose 10 mg bien en route; suivi à plus long terme à partir de cohortes de dose unique et données multidose attendu tout au long de 2022

Les premières données humaines qui supportent la traduction préclinique à clinique de molécules de la prochaine génération PN basées sur la chimie; des données cliniques à partir de programmes HD et DMD attendues également en 2022 
Wave Life Sciences Ltd., une entreprise médicale génétique de stade clinique, engagée à fournir des traitements qui changent la vie à des personnes qui luttent contre des maladies dévastatrices, a annoncé aujourd’hui une mise à jour positive de la phase en cours de l’essai 1b/2a FOCUS-C9 de WVE-004, le candidat clinique de l’entreprise pour  C9orf72-associé à la sclérose latérale amyotrophique (C9-ALS) ainsi que la démence frontotemporale (C9-FTD). FOCUS-C9 (NCT04931862) est un essai convenant conçu pour optimiser rapidement le niveau de dose et la fréquence basée sur les premiers indicateurs de l'engagement de la cible. La mise à jour de l’essai annoncée aujourd’hui est guidée par l’observation de réductions puissantes et durables des protéines répétées dipeptidiques poly(GP) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) avec de faibles doses uniques de WVE-004.  Poly(GP) est un biomarqueur clé de la maladie C9-ALS/C9-FTD qui, lorsqu'il est réduit dans le LCR, indique l'engagement de WVE-004 sur la cible dans le cerveau et la moelle épinière.

“SLA et FTD sont des troubles sérieux, mettant la vie en danger dans lesquels des progrès dans la thérapeutique modifiant la maladie ont été extrêmement limités. De bonne heure, ces données sont stimulantes et ouvrent une opportunité de cibler la maladie au niveau ARN,” selon Merit Cudkowicz, chef du Département Neurologie, Directeur du Centre Sean M. Healey & AMG auprès de la Clinique Générale du Massachusetts et Président du FOCUS-C9 Clinical Advisory Committee. “Additionnellement, il est encourageant de constater les bénéfices de la conception adaptative de l’étude, où cette analyse précoce a déjà aidé à réduire les doses explorées et à activer une exploration plus précise, en temps réel de dose-réponse et optimisation.” 

Des réductions en poly(GP) ont été observées à travers tous les groupes de traitement actifs (10 mg, n=2 patients; 30 mg, n=4 patients, 60 mg, n=3 patients), qui atteignent une signification statistique versus placebo après des doses uniques de 30 mg, avec une réduction de 34% en poly(GP) au jour 85 (p=0.011). Au moment de l’analyse, aucun des patients dosés de 60 mg a atteint le jour 85. 

Comme la réduction dans la cohorte de dose unique de 30 mg ne semble pas s’avoir stabilisée, Wave va étendre la période d’observation d’’environ trois mois (85 jours) jusqu’à environ six mois afin d’identifier la réduction maximale de poly(GP) ainsi que la durée de l’effet de faibles doses uniques.  Basé sur la durabilité et la puissance constatées dans la cohorte de 30 mg, FOCUS-C9 a été adapté à inclure des patients supplémentaires recevant des doses uniques de 20 mg et 30 mg de WVE-004.  

Des évaluations exploratoires additionnelles comprennent la surveillance de Chaîne légère des neurofilaments du LCR (NfL) et des mesures de résultats cliniques. Des élévations CSF NfL ont été constatées auprès de certains patients des cohortes de doses uniques de 30 mg et 60 mg sans changements significatifs dans les mesures de résultats cliniques, bien que la basé de données ne suffit pas à estimer les effets cliniques. Des évaluations exploratoires continueront à travers les phases uniques et à doses multiples de l’essai FOCUS-C9.  

Des évènements indésirables (Eis) ont balancé à travers les groupes de traitement, y compris placebo, et ont été principalement doux jusqu’à d’intensité modérée. Quatre patients (y compris un sous placebo) ont vécu des évènements indésirables sévères et/ou sérieux; trois ont été signalé par les chercheurs d’avoir un rapport avec SLA ou la gestion, et un d’avoir un rapport avec un médicament d’étude. Il n’y avait aucune élévation par rapport au traitement dans le nombre de globules blancs dans le LCR ou la protéine et aucune autre anomalie de laboratoire notable n’a été remarquée. 

Le dosage dans une cohorte multidose de 10 mg par mois est également en bonne voie, et les données complémentaires uniques et multidose sont prévues dans le courant de 2022. 

L’entreprise prévoit que les données complémentaires uniques et multidose seront utilisées pour optimiser le niveau et la fréquence des doses et permettre des débats avec les autorités réglementaires plus tard dans l’année concernant la phase suivante du développement. 
“FOCUS-C9 a été conçu afin de fournir une indication précoce de ciblage d’engagement pour que nous puissions optimiser rapidement la dose et passer à la nouvelle phase du développement. Sur base de notre modelage PK/PD préclinique, nous espérons que des doses relativement faibles engageraient la cible; toutefois, en constatant le knockdown de ce niveau de poly(GP)  trois mois après que une dose unique de 30 mg a dépassé nos attentes, nous espérons que poly(GP) réduit davantage dans le cas d’ administrations répétées, “ selon Michael Panzara, MD, MPH, médecin-chef et Responsable de la Découverte et du Développement Thérapeutique chez Wave Life Sciences. “La prochaine étape est d’identifier un régime, qui maximise le knockdown à dosage répété, tout en permettant potentiellement un dosage trimestriel ou moins fréquent. Nous remercions de tout coeur les patients, familles et cliniciens de l’étude qui nous ont aidés à atteindre ce jalon initial et nous attendons avec impatience la poursuite de leur partenariat alors que nous faisons tout pour terminer FOCUS-C9. “

À propos de WVE-004

WVE-004 est un oligonucléotide antisens stereopur conçu avec la chimie propriétaire de Wave, y compris les modifications de la chimie de la colonne vertébrale PN, afin de cibler sélectivement des variantes transcriptionnelles contenant une expansion répétée hexanucléotide (G4C2) associée au gène C9orf72, épargnant ainsi la protéine normale C9orf72. 

À propos de l’essai clinique FOCUS-C9

L’essai FOCUS-C9 est un essai clinique phase 1b/2a en cours, global, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour évaluer la sécurité et la tolérance de doses intrathécales ascendantes uniques et multiples de WVE-004 pour les personnes atteintes de SLA-C9 et/ou de DFT-C9. Des objectifs complémentaires comprennent la mesure de protéines poly(GP) DPR dans le liquide cérébro-spinal (LCS), plasma et pharmacocinétique du LCR (PK), ainsi que des biomarqueurs exploratoires et des résultats cliniques. L’essai FOCUS-C9 a été conçu à être adaptatif, avec l’escalade et la fréquence qui sont guidées par un comité indépendant. 

À propos de Sclérose Latérale Amyotrophique et Démence Frontotemporale. 

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle dans laquelle la dégénération progressive des motoneurones cérébraux et la moelle épinière entrainent une incapacité à lancer ou contrôler le mouvement musculaire. Des personnes atteintes de SLA peuvent perdre la faculté à parler, se nourrir, bouger et respirer. La SLA touche au moins 20,000 personnes aux Etats-Unis. 

La Démence Frontotemprale (DFT) est une maladie neurodégénérative mortelle dans laquelle la perte de cellules nerveuses dans les lobes frontaux du cerveau et les lobes temporaux résultent dans des changements de personnalité et de comportement, ainsi que l'altération progressive des compétences linguistiques. Il s’agit de  la deuxième forme la plus courante de démence au début précoce après la maladie d’ Alzheimer auprès de personnes de moins de 65 ans. DFT touche au moins 70,000 personnes aux Etats-Unis. 

Une expansion répétée hexanucléotide  (G4C2) est la cause génétique la plus connue des variantes intermittentes et héritées de SLA et DTF. L’expansion résulte dans une production de transcriptions de sens et antisens modifiés qui peuvent former des foyers d’ARN nucléaires et encoder des répétitions de protéines dipeptidiques (DPR) qui sont censés entraîner la pathologie de la maladie.. Additionnellement, l’expansion G4C2 peut diminuer l’expression de protéine C9orf72, touchant le réglage de fonction neuronale et le système immunitaire. 

Aux Etats-Unis, des mutations dans le gène C9orf72 sont présents dans environ 40 % des cas SLA familiaux et  ~8-10% des cas SLA intermittents. Dans la DTF, les mutations se manifestent dans 38 % des cas familiaux et 6 % des cas intermittents. 

Traduction : Eric Kisbulck
Source : website Wave Life Sciences