Nederlandse studie onthult nieuwe genen en ziektemechanismen die geassocieerd zijn met ALS

Nederlandse onderzoekers hebben nieuwe genen en biologische mechanismen geïdentificeerd die mogelijk betrokken zijn bij frontotemporale degeneratie (FTD) met en zonder amyotrofische laterale sclerose (ALS).

De studie draagt de titel "Vatbare genen en ziektemechnismen geïdentificeerd bij frontotemporale degeneratie en frontotemporale degeneratie met amyotrofische laterale sclerose via DNA-methylering en GWAS", en verscheen in het tijdschrift Scientific Reports (Wetenschappelijke Verslagen). Dr. Y. Pijnenburg van het VU Universitair Medisch Centrum in Amsterdam leidde het onderzoek.

ALS-patiënten zijn meestal niet dement, maar onderzoekers hebben vastgesteld dat hun symptomen op die van FTD lijken wanneer ze wel aan dementie lijden. Eerdere studies hebben trouwens bewezen dat ALS voorkomt bij FTD-patiënten met geen eerder gekende ALS-diagnose of -familiegeschiedenis. Naar schatting 15 procent van de FTD-patiënten heeft ook ALS.

In een FTD-studie die risicovarianten moest opsporen — of wijzigingen aan genen die het risico op een bepaalde ziekte verhogen — hebben wetenschappers genen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met immuunresponsen en -mechanismen die de afbraak van celmateriaal regelen. Toch denken onderzoekers dat er andere genetische factoren in het spel kunnen zijn.

Het toevoegen van bepaalde scheikundige groepen aan het DNA is één voorbeeld van mechanismen die de gen-expressie regelen. Dit wordt epigenetica genoemd. Onderzoekers hebben vastgesteld dat verhoogde niveaus van methylgroepen die gelinkt zijn aan het DNA gekoppeld zijn aan minder ernstige klinische gevolgen bij FTD. Anderzijds is er nog steeds nood aan uitgebreide studies over het verband van deze DNA-veranderingen met FTD met of zonder vergezellende ALS.

De auteurs voerden een genoomwijd onderzoek uit bij 128 FTD-patiënten, van wie er zeven ook ALS hadden, en 193 controlegevallen. Ze beoordeelden de mogelijkheid om klinische subtypes van FTD te identificeren door de DNA-methyleringsniveaus te determineren. Hun analyse toonde aan dat FTD-ALS-gevallen duidelijk konden worden onderscheiden.

Het onderzoek specificeerde genen met verhoogde vatbaarheid voor abnormale transcriptie. Dit is de eerste stap bij gen-expressie, waarbij DNA wordt omgezet naar boodschapper-RNA. De studie detecteerde ook genen met het risico op eenvoudige wijzigingen aan het DNA en hogere of lagere niveaus van DNA-methylering.

Deze gedetailleerde benadering leidde naar negen genen uit een oorspronkelijke groep van 224 kandidaat-genen die potentieel betrokken waren bij FTD-ALS en slechts één gen uit een oorspronkelijke groep van 14 kandidaat-genen bij FTD zonder ALS. Deze bevindingen werden onafhankelijk gevalideerd in verscheidene genen, waaronder DLG1, METTL7A, KIAA1147, IGHMBP2, PCNX, UBTD2, WDR35 en ELP2/SLC39A6

Bovendien kwamen de auteurs tot de bevinding dat bij FTD-ALS specifieke wijzigingen konden worden gedetecteerd in histonen — eiwitten die dienstdoen als spoelen waar het DNA zich omheen wikkelt. Wijzigingen aan histonen werden eerder al geassocieerd met neurologische functie en zouden een therapeutisch doelwit kunnen zijn.

Algemeen gesproken zouden deze bevindingen volgens de onderzoekers kunnen "aantonen dat genen die mutaties herbergen en/of differentiële DNA-methylering vertonen, betrokken zijn bij gangbare trajecten en daarom een cruciale rol zouden kunnen spelen bij de neurodegeneratie bij zowel FTD als FTD-ALS".

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today