Hoe Radicava de eerste nieuwe ALS-behandeling in 22 jaar werd - een interview met MT Pharma America

02-06-2017

Radicava, ook bekend onder de generische naam edaravone, is de eerste behandeling in meer dan twee decennia die werd goedgekeurd door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) om patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) te helpen. Het product moet nog op de markt komen, maar ALS News Today sprak alvast met Mitsubishi Tanabe Pharma America, de onderneming die verantwoordelijk is voor de lancering in de VS, over de goedkeuring, kostprijs en beschikbaarheid van de therapie.

Edaravone werd oorspronkelijk ontwikkeld door de moedermaatschappij van MT Pharma — de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation — en werd in 2001 goedgekeurd door de regelgevende instanties in Japan voor de behandeling van hersenschade veroorzaakt door een beroering. Het geneesmiddel, dat in Japan Radicut heet, bezit de eigenschap neuronen te beschermen tegen schade die wordt veroorzaakt door de accumulatie van zuurstofreactieve elementen — en de ontsteking die daaruit volgt. Onderzoekers zagen er dan ook potentieel in voor de behandeling van neurologische aandoeningen zoals ALS.

"De reis begon — zoals dat wel vaker het geval is met medische doorbraken — toen een nieuwsgierige neuroloog de impact van het middel op een bepaalde neurologische aandoening zag en zich afvroeg of edaravone ook een impact zou kunnen hebben op ALS?" vertelde dr. Jean Hubble, vicevoorzitter van Medische Aangelegenheden bij MT Pharma America, ons tijdens het interview, dat via e-mail verliep.

Na 13 jaar klinische ontwikkeling die drie Fase 3-studies behelsde in Japan — aangeduid als MCI186-16 (NCT00330681), MCI186-17 (NCT00424463) en MCI186-19 (NCT01492686) — was de klinische efficiëntie van edaravone als ALS-behandeling evident.

"Het vertragen van het functieverlies bij ALS is enorm belangrijk", zei Hubble. "Afhankelijk van het functieniveau van de patiënt wanneer hij of zei de behandeling start, zou de impact die edaravone bleek te hebben bij klinische tests zich potentieel kunnen vertalen naar een langer functiebehoud, zodat de patiënt langer in staat is zelfstandig uit bed te komen, zich te voeden of zijn of haar geliefden te omhelzen."

Radicava en klinische tests

De MCI186-16-studie startte in 2006. Daarbij werden 206 ALS-patiënten willekeurig toegewezen aan een behandeling met edaravone dan wel placebo, en dit gedurende 14 dagen gevolgd door 14 dagen zonder therapie, dat wil dus zeggen voor behandelingscycli van 28 dagen. Deze 24 weken durende studie kwam tot de bevinding dat edaravone leidde tot een afname van het functieverlies bij behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Hoewel de gunstige werkingen niet betekenisvol waren, rechtvaardigden ze verder onderzoek in MCI186-17, een 36 weken durende extensie van de eerdere test.

Belangrijk was dat analyses van de testresultaten in de richting wezen van een gunstige werking bij vooral een specifieke patiëntensubgroep — diegenen met een vroegere aanvang van ALS en mindere invaliditeit — en deze subset "effende het pad voor toekomstige klinische tests", volgens een tijdlijn van MT Pharma die de ontwikkeling van Radicava schetst. De behandeling is echter goedgekeurd voor gebruik door alle ALS-patiënten.

"We weten dat mensen met ALS nooit opgeven en dat doen wij ook niet. Elke klinische test werd een gelegenheid om meer te leren over ALS en de manier waarop edaravone patiënten zou kunnen helpen", antwoordde Hubble toen we meer informatie vroegen over de verlegging van de aandacht naar deze subset van patiënten.

In MCI186-19, de Fase 3-test die cruciaal zou blijken voor edaravone, testten onderzoekers de efficiëntie ervan bij ALS-patiënten die symptomen begonnen te vertonen binnen de twee jaar na de start van de studie en die relatief onafhankelijk waren bij het uitvoeren van basistaken, zoals eten en zonder ondersteuning wandelen. Meer specifiek hadden de 137 ALS-patiënten in deze laatste studie volgens een andere studie die in 2015 werd gepubliceerd in the tijdschrift Neurology:

● een feitelijke of mogelijke ALS-diagnose, in overeenstemming met de diagnostische criteria van EL Escorial en Airlie House;
● een Japanse ALS-ernstclassificatiegraad van minder dan 3;
● een bevestigde score van de Gereviseerde ALS Functionele Meetschaal (ALSFRS-R) van meer dan 2 punten;
● een bevestigde geforceerde vitale capaciteit (%FVC) van meer dan 80%;
● maximaal 2 jaar voor de behandeling de eerste ALS-symptomen vertoond.

In 2014 bevestigden de laatste testresultaten de klinische efficiëntie van edaravone, waarbij diegenen die een langdurige behandeling ondergingen, van 7 tot 15 maanden, wel degelijk een mindere afname van motorfuncties vertoonden vergeleken met placebo.

De behandelde patiënten vertoonden een klinisch betekenisvolle reductie van 33 procent in de afnameratio van de fysieke functie. Gedurende een 48 weken durende extensiestudie bleven deze patiënten ook een statistisch significante reductie vertonen van de ziektevoortgang.

"Bovendien kenden patiënten die aanvankelijk Radicava kregen toegediend een relatieve risicoreductie van bij benadering 58 procent wat betreft de dood of bepaalde ziektevoortgangsgebeurtenissen (bv. functieverlies van de bovenste ledematen) vergeleken bij diegenen die aanvankelijk placebo kregen", zei Hubble.

Bij al deze klinische tests bleek dat edaravone veilig was en goed verdraagbaar, zonder betekenisvolle verschillen qua nadelige gebeurtenissen tussen de groepen behalve meer bloeduitstortingen bij diegenen die edaravone kregen. Ook problemen bij het stappen waren een veel voorkomend neveneffect.

Dankzij deze positieve resultaten werd Radicut in 2015 goedgekeurd voor behandeling van ALS in Japan en Zuid-Korea. Dit bracht het FDA ertoe contact op te nemen met MT Pharma America en de onderneming aan te moedigen om een marketingaanvraag in te dienen in de Verenigde Staten. Uitzonderlijk daarbij was dat het agentschap niet vereiste dat de Japanse tests werden overgedaan bij een Amerikaanse patiëntenpopulatie.

"Gezien de hoogdringendheid van de ALS-behoeften eiste het FDA niet dat we de tijdrovende klinische tests in de VS herhaalden, wat verscheidene jaren aan de tijdlijn zou hebben toegevoegd”, aldus Hubble. "In plaats daarvan vertrouwden we op het uitgebreide klinischetestprogramma en MCI186-19, die de basis vormden van onze nieuwegeneesmiddelenaanvraag (New Drug Application, NDA)."

Het FDA aanvaardde de NDA-aanvraag in augustus 2016 en keurde de behandeling goed op 5 mei 2017, onder de merknaam Radicava — waarmee na riluzol in 1995 voor het eerst een nieuwe ALS-behandeling op de Amerikaanse markt komt.

Of er ook een Europese goedkeuring zal worden aangevraagd, is nog niet duidelijk. Debbie Etchison, directeur Publieke Aangelegenheden & Bedrijfscommunicatie bij MT Pharma America, wilde tijdens het interview niet rechtstreeks ingaan op dat punt, maar zei wel: "Momenteel willen we Radicava zo snel mogelijk bij de Amerikaanse patiënt brengen".

De kostprijs en andere kwesties

Radicava wordt intraveneus toegediend, met een initiële behandelingscyclus van dagelijkse infusies gedurende 14 opeenvolgende dagen, gevolgd door een periode van twee weken zonder medicatie. Gedurende 10 van de daaropvolgende 14 dagen wordt de behandeling opnieuw toegepast, opnieuw gevolgd door een periode van twee weken zonder medicatie. Elke infusie duurt zowat 60 minuten, waarbij de patiënt 60 mg van het geneesmiddel krijgt toegediend.

Of de behandeling zal worden toegepast in een infusiecentrum of bij de patiënt thuis zal waarschijnlijk worden bepaald door de huisdokter of de verzekeringspolis. MT Pharma is van plan Radicava te verstrekken aan zowel "ALS-centra als gespecialiseerde apotheken, die het kunnen leveren aan patiënten die thuis willen worden behandeld", zei Etchison.

De basisprijs van Radicava bedraagt 1.000 euro per infusie en 130.000 euro per jaar — een "gemiddelde prijs voor een weesgeneesmiddel in de VS, die representatief is voor de investering die MT Pharma zich getroost om het bij de Amerikaanse patiënt te brengen", zei Etchison. Ze voegde daaraan toe dat hierbij twee sleutelfactoren speelden: de zakelijke en ontwikkelingsinvesteringen die noodzakelijk waren voor goedkeuring door het FDA en de kosten van de implementatie van de 'zakeninfrastructuur' voor het op de markt brengen van een eerste product in de VS.

Ze merkte ook op dat die basisprijs waarschijnlijk niet is wat patiënten zullen betalen voor Radicava. MT Pharma heeft namelijk ook een ondersteuningsprogramma opgezet; Searchlight Support (Zoeklichtondersteuning), waarbij ALS-patiënten in contact staan met een gevalsmanager om hen te helpen bij het verkrijgen van Radicava en bij verzekeringsdekking en aanverwante aangelegenheden.

Het programma zal voor een periode van maximaal twee maanden gratis Radicava verstrekken aan patiënten die in aanmerking komen, terwijl de dekking door de verzekering wordt bepaald. "Commercieel verzekerde ALS-patiënten zullen een minimale effectieve kost betalen voor RADICAVA via een medebetalingsondersteuningsprogramma van MTPA", voegde Etchison hieraan toe.

MT Pharma America zal Radicava blijven bestuderen om tot een steeds beter begrip te komen van het potentieel ervan om mensen met ALS te helpen.

"We zijn ervan overtuigd dat Radicava nieuwe hoop biedt voor mensen met ALS en een toonbeeld is van het engagement van MT Pharma America om innovatieve therapieën te ontwikkelen voor patiënten in de VS die aan een levensbedreigende ziekte lijden", aldus nog Hubble.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Edaravone: een nieuwe behandeling voor ALS in het verschiet?

15-06-2017

Orla Hardiman, Leonard H van den Berg

Ondanks de dringende, onbeantwoorde klinische en economische behoefte aan een behandeling van neurodegeneratieve ziektes, hebben tests met ziektewijzigende geneesmiddelen tot nog toe weinig succes gehad. Amyotrofische laterale sclerose (ALS), een voorbeeld van neurodegeneratie, wordt voornamelijk gekenmerkt door een snel intredend verlies van bovenste en onderste motorneuronen dat resulteert in de dood van de patiënt ten gevolge van ademhalingsfalen. Zoals bij andere neurodegeneratieve ziektes hebben we weinig inzicht in de pathobiologie van ALS. Er werden ten minste 30 genen gerapporteerd die een groot effect hebben en ziektemodellen suggereren dat een aantal verschillende maar interagerende pathogene processen bijdragen aan de ontwrichting van de neuronale celmachinerie, aan oxidatieve stress en aan de activering van een neuroinflammatoire respons van microglia and astrocyten.1 De relatieve bijdrage van de verschillende pathogene processen bij individuele patiënten is nog niet goed gekarakteriseerd en de ziekteheterogeniteit is er waarschijnlijk de oorzaak van dat meer dan 50 belangrijke fase 2 en 3 klinische tests met ALS-patiënten faalden, ondanks positieve studies met dierenmodellen.1

Edaravone is een neuroprotectief geneesmiddel dat de eigenschappen heeft van een verjager van vrije radicalen en dat oxidatieve stress potentieel zou kunnen verminderen. Het werd aanvankelijk ontwikkeld als een intraveneuze behandeling van acute ischemische beroerte. Een eerdere studie toonde aan dat edaravone de motorsymptomen of motorneuronendegeneratie verlichtte bij muizen met het muterende SOD1-gen (een knaagdiermodel van ALS)2 en de resultaten van een openlabel fase 2-studie3 bij ALS-patiënten leverde bewijsmateriaal voor gereduceerde oxidatieve stress zoals gemeten aan de hand van de 3-nitrotyrosineniveaus in de behandelde groep. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie4 met behulp van een intraveneuze edaravonetherapie bij ALS-patiënten bracht echter geen betekenisvol verschil aan het licht tussen de behandelde en de controlepatiënten. Een posthocanalyse van deze studie suggereerde de aanwezigheid van een subgroep van patiënten die mogelijk een positief effect van de samenstelling ondervond en een tweede fase 3-test werd ontworpen, gebaseerd op strenge criteria. Daaraan namen 69 patiënten deel in de behandelingsgroep en 68 in de controlegroep. In The Lancet Neurology, melden Makoto Akimoto en zijn colleaga's5 nu dat de met edaravone behandelde groep een verandering in de ALSFRS-R-score vertoonde van −5·01 (Standaardfout 0·64) vergeleken met −7·50 (0·66) in de placebogroep (p=0·0013), wat duidt op een gunstig effect van het geneesmiddel gedurende een periode van 24 weken.

Ondanks het positieve resultaat van deze test en de recente goedkeuring van edaravone door het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) voor de behandeling van ALS, zijn er grenzen die het moeilijk zouden kunnen maken voor clinici om het geneesmiddel voor te schrijven met de verwachting dat het efficiënt zal zijn. Ten eerste waren de inclusiecriteria streng, aangezien de onderzoekers de klinische karakteristieken wilden weerspiegelen van de klaarblijkelijke respondenten zoals geïdentificeerd door de posthocanalyse. In een periode van 34 maanden werden 137 patiënten geronseld uit 31 Japanse ALS-centra. Deze relatief lange inschrijvingsperiode en het grote aantal locaties zijn geen verrassing. Als we gebruik maken van de voornoemde criteria en ze toepassen op de populatiegebaseerde registers in Ierland en Nederland,6 schatten we dat minder dan 7% van de ALS-patiënten in aanmerking zou komen voor inschrijving.

Ten tweede was de studie van korte duur, 24 weken in totaal, voorafgegaan door een 12 weken durende observatieperiode. De meeste testrichtlijnen van het Europees Geneesmiddelenagentschap stellen een duur van op z'n minst 12 tot 18 maanden voor. Hoewel de gegevens suggereren dat de curve van ALSFRS-R-afname gereduceerd was in de behandelingsgroep, beschikken we niet over informatie over het effect op de langere termijn inzake veiligheid, functie en globale overlevingsduur. Bovendien is de klinische significantie van een verandering in de globale ALSFRS-R-curve onduidelijk. Recente gegevens suggereren dat de curve van de subschalen van de ALSFRS-R bij bulbaire aanvang verschillend is van die bij spinale aanvang7 en de subschaalanalyse zou in deze studie worden beperkt door kracht.

Ten derde, hoewel het biologisch plausibel is dat subcohorten van patiënten mogelijk differentieel responderen op de als doelwit gekozen therapieën, blijft het moeilijk een manier te vinden om zulke patiënten te selecteren, aangezien er momenteel geen betrouwbare markers voor pathobiologie voorhanden zijn. Akimoto en zijn collega's5 hebben inschrijvingscriteria vastgesteld op basis van een posthocanalyse van klinische karakteristieken. Zodoende lijken ze patiënten te hebben geselecteerd die er waarschijnlijk het meest op vooruit zouden gaan en die dus het meest vatbaar zijn voor het meten van een mogelijke respons op de behandeling. Het is echter niet mogelijk om vast te stellen of dit geselecteerde cohort ook een biologische patiëntensubgroep vertegenwoordigt die wordt gekenmerkt door hoge niveaus van oxidatieve stress. Het meten van CSF 3-nitrotyrosine, dat een overtuigende afname vertoonde na de behandeling in de fase 2-test, werd niet toegepast in de beide volgende tests.

Tot slot, hoewel het neveneffectenprofiel geen toxiciteit suggereert, is het behandelingsregime van intraveneuze infusies gedurende 10 tot 14 dagen per maand hinderlijk en potentieel duur. Bovendien is de efficiëntie van het geneesmiddel op de langere termijn niet bewezen en blijft het de vraag of de patiënt de intraveneuze behandeling zal volhouden. Anderzijds is deze studie een positieve indicatie van een potentieel nuttig therapeutisch middel tegen een ziekte waarvoor momenteel maar één ziektewijzigend geneesmiddel bestaat. We kijken reikhalzend uit naar toekomstige studies van edaravone. De uitdaging zal er zoals bij alle klinische tests met ALS-patiënten in bestaan biologische markers te identificeren die daadwerkelijk kunnen anticiperen op behandelingsrespondenten.

OH geeft persoonlijke vergoedingen aan van de uitgever Taylor & Francis (namens de Onderzoeksgroep voor Motorneuronenziektes van de Wereldfederatie voor Neurologie) van Amyotrofische Laterale Sclerose en Frontotemporale Degeneratie voor haar rol als eindredacteur. LHvdB geeft giften van Baxalta aan, de ALS-stichting en de Nederlandse Organisatie voor Gezondheidsonderzoek en -ontwikkeling; LHvdB is ook lid van de Wetenschapsadviesraden voor Biogen Idec en Cytokinetics.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Lancet Neurology

 

06-05-2017 - ALS-behandeling krijgt FDA-goedkeuring

27-04-2017 - MT Pharma Presenteert gegevens over Edaravone

15-12-2016 - ALS klinische studie met 12-maanden Edaravone

31-08-2016 - FDA aanvaardt NDA-indiening voor Edaravone ter behandeling van ALS

21-06-2016 - Mitsubishi Tanabe Pharma dient NDA in voor Edaravone in de U.S.

26-04-2016 - Edaravone demonstreert minder functioneel verlies vs. placebo

03-11-2015 - Mitsubishi Tanabe Pharma krijgt goedkeuring voor Radicut voor ALS in Japan

Share