Entrevue avec MT Pharma Amérique

02-06-2017

Radicava, également connu sous le nom générique d’edaravone, est le premier traitement à plus de deux décennies, qui a été approuvé par l’Agence de nourriture et de drogue des États-Unis (US Food and Drug Administration (FDA)) pour aider les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le produit doit encore venir sur le marché, mais ALS News Today a déjà parlé avec Mitsubishi Tanabe Pharma America, la société chargée du lancement aux États-Unis, sur l’approbation, le coût et la disponibilité de la thérapie.

Edaravone a été développé à l’origine par la société mère de MT Pharma - Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation - et a été approuvé en 2001 par les autorités réglementaires au Japon pour le traitement des lésions cérébrales causées par une tourmente. La médecine, qui au Japon est appelée Radicut, possède la propriété afin de protéger les neurones contre les dommages provoqués par l’accumulation d’éléments réactifs de l’oxygène— et l’inflammation qui suit. Par conséquent, les chercheurs vu également le potentiel pour le traitement de maladies neurologiques telles que SLA.

"Le voyage a commencé — comme c'est souvent le cas avec les progrès de la médecine — lorsqu'un curieux neurologue a vu l'impact de la drogue sur un certain trouble neurologique et s'est demandé si edaravone pourrait avoir également un impact sur SLA?", nous a dit le Dr. Jean Hubble, vice-président des Affaires Médicales à MT Pharma Amérique, pendant l'entrevue qui est allé par e-mail.

Après 13 ans de développement clinique qu’incluses trois phase 3 études au Japon — dénommé MCI186-16 (NCT00330681), MCI186-17 (NCT00424463) et MCI186-19 (NCT01492686) — l’efficacité clinique d’edaravone comme traitement de SLA a été évident.

« Ralentir la perte de fonction chez SLA est extrêmement important, » a dit Hubble. « Selon le niveau de la fonction du patient quand il ou elle commence le traitement, l’impact qu’edaravone, trouvée d’avoir pendant les essais cliniques, peut potentiellement se transformer en un plus long entretien de fonction afin que le patient est plus en mesure de façon autonome de sortir du lit, de se nourrir ou d’embrasser ses proches. »

Radicava et études cliniques

Le MCI186-16-étude a débuté en 2006. 206 SLA-patients ont été assignés aléatoirement à un traitement avec edaravone ou un placebo, et ce pendant 14 jours suivie par 14 jours sans traitement, c'est-à-dire pour les cycles de traitement de 28 jours. Cette étude de 24 semaines est venu à la conclusion qu’edaravone a conduit à une diminution de la perte de fonction chez les patients traités par rapport au placebo. Bien que les effets bénéfiques n’étaient pas significatives, ils ont justifié la poursuite de recherche dans MCI186-17, une extension de 36 semaines de l’étude préliminaire.

Important a été que les analyses du test se traduisent par la direction d’un effet bénéfique pour une sous-groupe de patients spécifique — surtout ceux avec un plus tôt début de SLA et avec une invalidité plus limitée — et cette sous-groupe « a ouvert la voie à futurs études cliniques « , selon une chronologie de Pharma MT qui donne un aperçu du développement de Radicava. Le traitement est cependant approuvé pour une utilisation par tous les SLA-patients.

« Nous savons que les gens avec SLA donnent  jamais et ainsi que nous. Chaque étude clinique a été l’occasion en savoir plus sur SLA et comment edaravone pourraient aider les patients «, Hubble a répondu lorsque nous avons demandé plus d’informations sur le poussant à l’attention de ce sous-groupe de patients.

Dans MCI186-19, la phase 3-test qui pourrait s’avérer essentiels pour edaravone, les chercheurs ont testé son efficacité sur les SLA-patients qui ont commencés à exposer les symptômes dans les deux ans après le début de l’étude et qui étaient relativement indépendants dans l’accomplissement de tâches de base, tels que manger et marcher sans soutien. Plus précisément, selon un article publié en 2005 dans la revue Neurology, les 137 SLA-patients dans cette dernière étude ont :

● un SLA-diagnostic réel ou potentiel, selon les critères diagnostiques de l’EL Escorial et Airlie House ;
● un niveau de SLA cote de gravité japonaise inférieur à 3 ;
● un score confirmé de la SLA Échelle de mesure fonctionnel révisé (ALSFRS-R) de plus de 2 points ;
● un forcé la capacité vitale (%FVC) confirmés de plus de 80 % ;
● jusqu'à 2 ans avant le traitement manifestés les premiers SLA-symptômes.

En 2014, les derniers résultats des tests ont confirmés l’efficacité clinique d’edaravone, ceux qui ont subi un traitement à long terme, de 7 à 15 mois, ont connu un déclin moindre dans les fonctions motrices par rapport au placebo.

Les patients traités ont montré une réduction cliniquement significative de 33 % dans le taux de réduction de la fonction physique. Au cours d’une étude de l’extension de 48 semaines, ces patients présentent également une réduction statistiquement significative de la progression de la maladie.

« En outre, les patients, ayant reçu initialement Radicava, ont montré une réduction du risque relatif d’environ 58 % en termes de décès ou de certains événements de progression de la maladie (par exemple perte de fonction des membres supérieurs) comparativement à ceux qui au départ ont reçu le placebo «, a déclaré Hubble.

Tous ces essais cliniques ont montré qu’edaravone était sûr et bien toléré, avec aucune différence significative ce qui concerne des événements indésirables entre les groupes en dehors de plus de contusions chez ceux qui ont obtenu edaravone. Aussi des problèmes avec la marche ont été un effet secondaire fréquent.

Grâce à ces résultats positifs Radicut a été approuvée en 2015 pour le traitement de SLA au Japon et en Corée du Sud. Ceci a apporté la FDA de contacter MT Pharma America et d’encourager l’entreprise de soumettre une demande de commercialisation aux États-Unis. Exceptionnel a été que l’Office n’a pas exigé que les tests japonais ont été refait à une population de patients américaine.

« Compte tenu de l’urgence des besoins de SLA, la FDA n’a pas demandé de répéter les études cliniques dans les États-Unis, qui auraient ajouté plusieurs années à la chronologie, » a dit Hubble. « Au lieu de cela, nous nous sommes appuyés sur l'étendue des études cliniques, et MCI186-19, qui a constitué la base de notre nouveau demande de médicaments (New Drug Application, NDA)."»

La FDA a accepté le demande NDA en août 2016 et a approuvé le traitement le 5 mai 2017, sous le nom de marque Radicava — qui, après le riluzol en 1995, est pour la première fois un nouveau traitement de SLA sur le marché Américain.

Si un agrément européen sera demandé, n’est pas encore clair. Debbie Etchison, directeur des affaires publiques et communications d’entreprise à MT Pharma America, ne voudrait pas directement toucher sur ce point au cours de l’entrevue, mais a dit : « Actuellement, nous voulons mettre Radicava dès que possible à disposition du patient américain. »

Le coût et autres questions

Radicava est administré par voie intraveineuse, avec un cycle de traitement initial d’infusions quotidiennes pendant 14 jours consécutifs, suivie d’une période de deux semaines sans médicaments. Pendant 10 des 14 prochains jours le traitement est répété encore une fois  suivie d’une période de deux semaines sans médicaments. Chaque infusion prend environ 60 minutes, où le patient obtient administré 60 mg du médicament.

Ou de traitement sera appliqué dans une centre d’infusion ou au domicile du patient sera probablement déterminé par le médecin de famille ou par la police d’assurance. MT Pharma a l’intention de fournir Radicava tant « aux SLA-centres qu’aux pharmacies spécialisées, qui peut l’offrir aux patients qui veulent être soignés à la maison, » dit Etchison.

Le prix de base de Radicava s’élève à 1 000 euros par infusion et 130 000 euros par an — un « prix moyen pour un médicament orphelin (orphan drug) aux États-Unis, qui est représentatif de l’investissement efforts de MT Pharma pour l’amener vers le patient aux États-Unis, » a déclaré Etchison. Elle a ajouté que deux facteurs clés ont joué: l’investissement d’entreprises et le développement nécessaire pour l’approbation par la FDA et le coût de la mise en œuvre de l’infrastructure de « business » pour la mise sur le marché d’un premier produit aux États-Unis.

Elle a également noté que ce prix de base n’est probablement pas ce que les patients paieront pour Radicava. MT Pharma a également mis en place un programme de soutien; Searchlight Support (support de recherche de lumière), dans lequel SLA-patients sont en contact avec un gestionnaire de cas pour les aider à obtenir Radicava et le couverture d’assurance et questions connexes.

Le programme fournira pour une période de maximum deux mois gratuitement Radicava à des patients qui sont admissibles, tandis que la couverture par l'assurance est déterminé. "Les SLA-patients qui sont titulaires de contrats d’assurances commerciaux auront un faible coût à payer pour RADICAVA grâce à un programme de soutien de co-paiement de la MTPA", a ajouté Etchison.

MT Pharma America continuera d’examiner Radicava pour mieux comprendre son potentiel pour aider les gens atteints de SLA.

« Nous sommes convaincus que Radicava offre nouvel espoir pour les personnes atteintes de SLA et que c’est un exemple de l’engagement de MT Pharma America de développer des thérapies innovantes pour les patients ayant une maladie mortelle aux États-Unis, » a encore dit Hubble.

 

Traduction : Ligue SLA : Kirsten

Source : ALS News Today

Edaravone: nouveau traitement pour la SLA à l’horizon?

15-06-2017

Orla Hardiman, Leonard H van den Berg

En dépit du besoin clinique et économique insatisfait pour le traitement de maladies neurodégénératives, les tests de traitements de modificateurs de la maladie n’ont donné que peu de résultats. La sclérose latérale amyotrophique (SLA), un exemple de neurodégénération, est principalement caractérisée par une apparition rapide de la perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs entraînant le décès du patient par insuffisance respiratoire. Comme avec d’autres maladies neurodégénératives, la pathobiologie de la SLA n’est pas bien comprise. Au moins 30 gènes à effet majeur ont été rapportés et des modèles de maladie suggèrent que plusieurs processus pathogènes différents en interaction contribuent à la perturbation du mécanisme des cellules neuronales, le stress oxydatif et l’activation d’une réponse neuroinflammatoire par les microglies et les astrocytes.1 La contribution relative de divers processus pathogènes chez des patients individuels n’a pas été bien définie et l’hétérogénéité de la maladie devrait être responsable en partie dans l’échec de plus de 50 essais cliniques importants de phases 2 et 3 chez les patients souffrant de la SLA, en dépit d’études positives dans des modèles animaux.1

Edaravone, un médicament neuroprotecteur possédant les propriétés d’un piégeur de radicaux libres, pourrait potentiellement réduire le stress oxydatif et a été initialement développé en tant que traitement intraveineux de l’attaque ischémique aiguë. Une étude antérieure a montré que l’edaravone atténuait les symptômes moteurs ou la dégénération des neurones moteurs chez les souris présentant un gène SOD1 mutant (un modèle de rongeurs de la SLA)2 et les résultats d’une étude ouverte de  phase 23 chez les patients atteints par la SLA ont fourni des preuves de stress oxydatif réduit tel que mesuré par des niveaux de 3-nitrotyrosine dans le groupe traité. Cependant, une étude de phase 2 en double aveugle contrôlée contre placébo4 utilisant une thérapie edaravone intraveineuse chez des patients souffrant de la SLA n’a pas permis de montrer une différence significative entre les patients traités et les patients du groupe contrôle. Une analyse post-hoc de cette étude a suggéré la présence d’un sous-groupe de patients qui aurait pu ressentir un effet positif de la substance et un second essai de phase 3 a été conçu sur la base de critères rigoureux,  comprenant 69 patients dans le groupe de traitement et 68 dans le groupe de contrôle. Dans The Lancet Neurology, Makoto Akimoto et collègues5 rapportent à présent que le groupe traité par edaravone a montré un changement dans le score ALSFRS-R de −5·01 (SE 0·64) comparé à −7·50 (0·66) dans le groupe placébo (p=0·0013), suggérant un effet bénéfique du médicament sur une période de 24 semaines.

Malgré le résultat positif de cet essai et l’approbation récente de l’edaravone par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de la SLA, il existe des limitations qui risquent de créer des difficultés pour les cliniciens à prescrire le médicament dans l’espoir d’obtenir des résultats efficaces. Premièrement, les critères d’inclusion étaient stricts étant donné que les chercheurs cherchaient à refléter les caractéristiques cliniques des répondants apparents identifiés par l’analyse post-hoc. 137 patients ont été inclus en provenance de 31 centres SLA japonais sur une période de 34 mois. Cette période d’enrôlement relativement longue et le nombre important de sites ne sont pas surprenants. En utilisant les critères fixés et en les appliquant aux registres basés sur la population  en Irlande et aux Pays-Bas,6 nous estimons que moins de 7% des patients souffant de la SLA seraient éligibles pour un enrôlement.

Deuxièmement,  l’étude était de courte durée, comprenant 24 semaines au total, précédé par une période d’observation de 12 semaines. La plupart des lignes directrices des essais de l’Agence européenne des Médicaments proposent une durée de minimum 12–18 mois. Même si les données indiquent que la courbe de la diminuation de ALSFRS-R était réduite dans le groupe de traitement, nous ne disposons d’aucune information concernant l’effet à plus long terme sur la sécurité, la fonction ou la survie globale. De plus, la pertinence clinique d’un changement dans une diminution ALSFRS-R globale n’est pas claire. Des données récentes suggèrent que la diminution des sous-scores du ALSFRS-R diffère entre les patients avec atteinte bulbaire et de la colonne vertébrale,7 et l’analyse des sous-scores serait limitée par la puissance dans cette étude.

Troisièmement, alors qu’il est biologiquement plausible que des sous-cohortes de patients pourraient répondre différemment aux thérapies ciblées, la façon de sélectionner ces patients demeure une énigme puisqu’à ce jour il n’existe aucun marqueur de biopathologie fiable. Akimoto et ses collègues5 ont fourni des critères d’enrôlement sur la base d’une analyse post-hoc de caractéristiques cliniques. Ce faisant, ils semblent avoir sélectionné des patients ayant le plus de chances de progresser et étant donc plus susceptibles de mesurer une réponse possible au traitement. Cependant, il n’est pas possible de déterminer si ce cohorte sélectionné représente également un sous-groupe biologique de patients caractérisés par des niveaux élevés de stress oxydatif. Aucun des essais subséquents n’a incorporé la mesure de CSF 3-nitrotyrosine qui a montré une diminution convaincante après traitement à l’edaravone dans l’essai de phase 2.

Enfin, bien que le profil d’effets secondaires ne suggère aucune toxicité, le régime de traitement de perfusions intraveineuses durant 10–14 jours chaque mois est incommode et potentiellement coûteux et l’efficacité à plus long terme du médicament et l’adhésion du patient au traitement intraveineux n’ont pas été établies. Autrement, cette étude est une indication positive d’un agent thérapeutique potentiellement utile dans une maladie pour laquelle il n’existe qu’un seul médicament modificateur de la maladie. De futures études sur l’edaravone sont attendues avec impatience. Le défi, comme dans tout essai clinique pour les patients souffrant de la SLA, sera d’identifier les marqueurs biologiques qui peuvent véritablement anticiper les sujets répondant à un traitement.

OH déclare des honoraires de l’éditeur Taylor & Francis (pour le compte du World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases) pour la sclérose latérale amyotrophique et la démence fronto-temporale pour son rôle d’Editeur en Chef. LHvdB déclare des subventions en provenance de Baxalta, ALS Foundation, et la Netherlands Organisation for Health Research and Development; LHvdB est également un membre de la Scientific Advisory Boards for Biogen Idec and Cytokinetics.

 

Traduction : Brigitte Vanden Cruyce

Source : The Lancet Neurology

 

06-05-2017 - Traitement SLA obtient l’approbation FDA

27-04-2017 - MT Pharma présente des données concernant la SLA sur l’Edaravone

15-12-2016 - Etude clinique en SLA avec Edaravone pendant 12 mois

31-08-2016 - La FDA a accepté la demande NDA pour l’Edaravone

21-06-2016 - Mitsubishi Tanabe Pharma soumet une NDA pour Edaravone

26-04-2016 - Edaravone montre une moindre perte fonctionnelle que placebo

03-11-2015 - Mitsubishi Tanabe Pharma obtient l’approbation pour Radicut en SLA

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