Les cellules immunitaires inflammatoires pourraient être un biomarqueur de la forme juvénile de la SLA

Une nouvelle étude rapporte que la SLA de type 4 - une forme juvénile et lentement progressive de la maladie neurologique, appelée SLA4 - est régie par des mécanismes anormaux à la fois dans le système nerveux central et le système immunitaire.

En particulier, les patients atteints de cette maladie présentent des niveaux accrus de cellules immunitaires inflammatoires appelées cellules T CD8, qui pourraient servir de biomarqueur potentiel pour suivre la progression de la maladie.

Les chercheurs ont noté que "la signature des cellules T CD8 que nous décrivons ici pour la SLA4 n'a pas encore été identifiée (à notre connaissance) dans aucune autre maladie du motoneurone" et "pourrait être utilisée pour élucider les mécanismes de la maladie" dans la SLA.

L'étude, intitulée "Clonally expanded CD8 T cells characterize ALS-4", a été publiée dans Nature.

La SLA4 est une forme de SLA causée par des mutations du gène SETX. Les premiers symptômes apparaissent généralement pendant l'enfance ou au début de l'adolescence et s'aggravent lentement au cours de la vie. Bien que cette forme de la maladie ne soit généralement pas mortelle, la plupart des patients ont besoin d'un fauteuil roulant ou d'une aide à la marche vers la cinquantaine.

De nombreuses mutations importantes liées à la SLA - comme celles des gènes SOD1 et C9ORF72 - provoquent un dérèglement du système immunitaire qui contribuerait à la progression de la maladie. Mais on ignore si les mutations SETX affectent également la fonction immunitaire.

Une équipe internationale de scientifiques a mené une série d'expériences pour déterminer l'impact des mutations du gène SETX sur le système immunitaire. Tout d'abord, des analyses complètes de l'activité immunitaire ont été réalisées chez des souris présentant la mutation la plus courante du gène SETX causant la SLA4, appelée L389S.

Les résultats montrent globalement que l'activité immunitaire est comparable entre les souris ALS4 et les souris saines ; par exemple, les niveaux de la plupart des molécules de signalisation (cytokines) à l'origine des inflammations sont similaires.

Les chercheurs ont toutefois noté des différences marquées par rapport aux résultats obtenus précédemment avec d’autres gènes responsables de la SLA. Par exemple, il a été démontré que les mutations du gène C9ORF72 augmentent la production d'une cytokine inflammatoire puissante appelée interféron, mais la mutation SETX n'a pas eu d'impact sur la production d'interféron dans les cellules.

Le nombre de sous-ensembles de cellules immunitaires était également généralement comparable entre les souris ALS4 et les souris témoins, à une exception près : les cellules T CD8 activées exprimant le marqueur de la protéine de mort cellulaire programmée 1, connue sous le nom de PD-1.

L'équipe a noté que cette augmentation était présente dans le sang des souris, ainsi que dans le système nerveux central (SNC), comprenant le cerveau et la moelle épinière. Il est à noter que cette signature des cellules T n'a pas été observée dans les modèles d'autres types de SLA.

Les cellules T sont des cellules immunitaires équipées de récepteurs spécialisés qui reconnaissent une seule molécule cible, appelée antigène (par exemple, un morceau de virus). Lorsque le récepteur du lymphocyte T se lie à l'antigène, la cellule est activée, envoie des molécules de signalisation pour coordonner la réponse immunitaire et se divise rapidement pour produire d'autres lymphocytes T identiques - un processus appelé expansion clonale.

Les lymphocytes T CD8 constituent un sous-ensemble inflammatoire particulier de ces cellules, capables de tuer les propres cellules de l'organisme. Ces cellules aident normalement à éradiquer les cellules cancéreuses, ainsi que les cellules infectées par un virus.

La protéine PD-1 est un marqueur de l'activation des cellules T, et un profilage plus poussé de ces cellules a confirmé qu'elles conservaient leurs capacités inflammatoires. Les résultats ont également mis en évidence une expansion clonale : chez certaines souris, jusqu'à 60 % des cellules T CD8 PD1-positives du SNC étaient produites à partir de la même cellule initiale.

"Nos données soutiennent fortement l'hypothèse d'un mécanisme d'activation des cellules T CD8 induit par l'antigène", écrivent les chercheurs. "Ce phénomène pourrait être soit une cause, soit un effet du processus neurodégénératif".

Dans d'autres expériences, les chercheurs ont injecté aux souris l'un des deux types de cellules cancéreuses : un cancer du cerveau (gliome), ou un cancer de la peau (mélanome). Chez les souris ALS4, les gliomes - qui expriment de nombreuses protéines du SNC pouvant théoriquement agir comme antigènes des cellules T - étaient nettement plus petits que chez les souris de type sauvage. En revanche, aucune différence n'a été constatée pour le mélanome, dont les cellules n'expriment pas de protéines du SNC.

"Nous concluons que les souris ALS4 expriment une population de cellules T CD8 activées, dont le répertoire est orienté vers les antigènes provenant du SNC", écrivent les chercheurs.

Les scientifiques ont ensuite généré des souris qui exprimaient la mutation L389S responsable de la SLA4, soit uniquement dans leurs cellules sanguines (y compris les cellules T), soit dans toutes les parties du corps, à l'exception des cellules sanguines. Dans les deux cas, les souris ne présentaient aucun signe de déficiences motrices ou de lésions nerveuses typiques de ce modèle de SLA.

Ces résultats impliquent que l'expression de la mutation dans les cellules sanguines est nécessaire au développement de la SLA4, et "soutiennent l'idée que le dysfonctionnement du SNC et du système sanguin ou immunitaire contribue à l'ontogenèse (développement) ou à la progression de la maladie", ont écrit les chercheurs.

Traduction: Eric Kisbulck
Source: ALS News Today